李 波，劉微微，沃金善

代謝綜合征 (metabolic syndrome，MS)是一組包括多種心血管疾病危險因素的癥候群。胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)是MS發(fā)病的核心機(jī)制，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與MS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。此外，晚期糖基化終末產(chǎn)物 (advanced glycosylation end products，AGEs)在MS的血管損害途徑中亦扮演了重要角色［1－2］。其中血管生成素2(angiopoietin－2，Ang－2)是反映AGEs形成途徑的重要標(biāo)志物［3］;炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF－α)、白介素6(interleukin－6，IL－6)和白介素18(interleukin－18，IL－18)在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中占重要地位，參與了IR相關(guān)的多種疾病的發(fā)生［4－5］。近年來，他汀類藥物抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能及IR等調(diào)脂外作用備受關(guān)注，其在MS治療方面的益處已逐漸得到證實。新型調(diào)脂藥瑞舒伐他汀具有比現(xiàn)有他汀類藥物更強(qiáng)的調(diào)脂效果及相似的安全性。本研究旨在評價瑞舒伐他汀對MS患者Ang－2及炎癥因子水平的影響及其安全性，探討瑞舒伐他汀對MS的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2011年7月就診于我院的MS患者80例，其中男46例，女34例;年齡18～77歲，平均 (50.4±7.0)歲;均符合2005年國際糖尿病聯(lián)盟 (IDF)MS全球共識中MS診斷標(biāo)準(zhǔn);且患者近3個月內(nèi)未使用任何調(diào)脂藥物，同意簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):純合子家族性高膽固醇血癥或家族性異常脂蛋白血癥者;重型糖尿病伴嚴(yán)重并發(fā)癥者;冠狀動脈事件、冠狀動脈血管重建術(shù)、卒中病史在6個月內(nèi)者;充血性心力衰竭者;嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷及重大手術(shù)者;妊娠、哺乳期婦女;酒精或藥物濫用者;惡性病變、腫瘤者;肝腎功能不全、肌病或不明原因的肌酸磷酸激酶 (creatine kinase，CK)增高者;正接受女性激素替代治療及免疫抑制劑、類固醇類藥物、非甾體類抗炎藥或胰島素增敏劑治療者;對降脂藥物過敏者。

采用“不平衡指數(shù)最小的分配原則”，將80例患者分為治療組 (40例)和對照組 (40例)。兩組在性別、年齡、腰圍、體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)、吸煙、MS病程、空腹血糖 (fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素 (fasting insulin，F(xiàn)INS)、血脂、血壓方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of two groups

1.2 方法 兩組患者均給予飲食指導(dǎo)以控制血糖，并在降壓治療基礎(chǔ)上，治療組給予瑞舒伐他汀 (舒夫坦，先聲藥業(yè)生產(chǎn)，10 mg/片)10 mg/d口服，對照組不用任何調(diào)脂藥，療程為8周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療8周末抽取兩組患者肘靜脈血，檢測血清 Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FPG、FINS、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (aspartate aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (alanine aminotransferase，AST)、血尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、肌酐 (creatinine，Cr)、CK水平，并記錄主觀不適癥狀。使用穩(wěn)態(tài)模型評估法 (homeostasismodel assessment，HOMA)測算胰島素抵抗指數(shù) (HOMA－IR)，HOMA－IR=FINS(mU/L) ×FPG(mmol/L)/22.5。每項測定值進(jìn)行2次取其平均值。

Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA)測定，F(xiàn)PG采用葡萄糖氧化酶法測定，F(xiàn)INS采用放射免疫法測定。

主要觀察指標(biāo):Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18。次要觀察指標(biāo):FINS、FPG、HOMA－IR。安全性指標(biāo):ALT、AST、BUN、Cr、CK。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料以(±s)表示，組內(nèi)比較采用自身配對t檢驗，組間比較采用兩樣本均數(shù)比較的t檢驗;計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

80例患者均完成了8周的治療和隨訪，患者在整個觀察期內(nèi)服藥依從性良好。

治療8周后，治療組患者血清Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FINS水平及HOMA－IR與治療前比較均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (t值分別為 9.02、5.35、4.98、3.76、3.89、4.63，P均＜0.01)，與對照組治療后比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義 (P均 ＜0.05)。而對照組患者治療前后Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FPG、FINS水平及 HOMA－IR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (t值分別為0.19、0.30、0.33、0.29、0.30、0.28、0.25，P均＞0.05，見表2)。

治療期間治療組5例患者有短暫的胃腸道反應(yīng)，均未停藥及特殊處理，自行緩解。治療組3例患者CK輕度升高，但未超出正常值上限的1.5倍，觀察后CK無繼續(xù)增高，未退出試驗。其余患者CK水平及所有患者ALT、AST、BUN、Cr均無明顯變化。

表2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of parameters of the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of parameters of the two groups before and after treatment

注:Ang－2=血管生成素2，TNF－α=腫瘤壞死因子α，IL－6=白介素6，IL－18=白介素18，HOMA－IR=胰島素抵抗指數(shù);與同組治療前比較，*P＜0.01

組別 例數(shù) Ang－2(μg/L)治療前治療后治療組 40 1.81±0.47 0.30±0.01* 26.8±6.7 13.8±3.1* 25.7±6.7 14.0±3.4治療后TNF－α(ng/L)治療前 治療后IL－6(ng/L)治療前*對照組 40 1.80±0.45 1.79±0.48 26.1±6.3 25.2±6.4 25.3±7.0 24.2±5.7 t 0.17 2.34 0.30 2.18 0.25 2.15 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 IL－18(ng/L)治療前值FPG(mmol/L)治療前治療后治療組 307.4±90.4 185.8±53.5* 6.36±1.97 5.78±1.56 12.12±2.89 7.01±1.90* 3.46±0.56 1.65±0.33治療后 治療后FINS(mU/L)治療前 治療后HOMA－IR治療前*對照組 300.3±91.3 296.2±86.0 6.29±1.83 5.82±1.52 12.08±3.01 11.99±2.92 3.42±0.57 3.36±0.53 t 0.29 2.07 0.22 0.18 0.16 2.09 0.22 2.17 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

3 討論

MS又稱胰島素抵抗綜合征，是由于IR引發(fā)的一系列臨床、生化、體液代謝失常。IR是MS發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)，而氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、AGEs和己糖胺的生物合成途徑促進(jìn)IR的發(fā)生、發(fā)展，參與MS的發(fā)病過程［2］。

近年來，炎癥與IR關(guān)系的研究備受矚目。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，TNF－α、IL－6等細(xì)胞因子從脂肪細(xì)胞中釋放，導(dǎo)致代償性高胰島素血癥和IR;同時TNF－α、IL－6等均可作用于肝臟，使C反應(yīng)蛋白 (C－reactive protein，CRP)合成增加，進(jìn)而刺激TNF－α、IL－6等促炎因子的釋放，發(fā)揮致炎作用，形成惡性循環(huán)。因此，CRP與TNF－α、IL－6等共同作用，進(jìn)一步促進(jìn)IR的發(fā)生和發(fā)展［5］。IL－18是繼TNF－α、IL－6之后發(fā)現(xiàn)的又一作用強(qiáng)大的前炎癥細(xì)胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)IL－18在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中處于中心地位［6］;與IR有關(guān)的多種疾病狀態(tài)如肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征等患者血清IL－18水平異常升高，提示IL－18與IR有密切關(guān)系。目前研究顯示，MS狀態(tài)下炎癥因子水平明顯升高［4－5］。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、高血糖等因素刺激還使AGEs的生成增加［7－8］。AGEs是一組在蛋白質(zhì)、脂肪酸或核酸的氨基基團(tuán)與還原糖的醛基之間發(fā)生非酶性糖基化反應(yīng)所形成的一系列具有高度活性產(chǎn)物的總稱。AGEs與糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化等血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系［7，9］。幾項大型流行病學(xué)研究 (San Antonio Heart Study、Bruneck Study、Quebec Cardiovascular Study、Paris Prospective Study)顯示，MS患者體內(nèi)AGEs水平明顯增高。AGEs反過來通過自身抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝或通過與自身受體結(jié)合誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)IR 發(fā)生［2，8］。相關(guān)分析表明，IR 與 AGEs呈正相關(guān)［9］。Ang－2是反映AGEs形成途徑的重要標(biāo)志物。國外研究證實1型糖尿病患者血清Ang－2水平升高［3］。

本研究中，兩組MS患者除HOMA－IR較正常參考值增高外，基礎(chǔ)血清Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18水平亦升高。提示MS患者存在IR，有炎癥反應(yīng)和AGEs形成途徑參與其中。應(yīng)用瑞舒伐他汀治療8周后，患者血清Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FINS水平及HOMA－IR均較治療前顯著降低，亦顯著低于對照組治療后，與以往的研究結(jié)果較一致［10］。說明瑞舒伐他汀能抑制AGEs形成途徑及炎癥反應(yīng)，改善IR，起到防治MS的作用。同時，本研究觀察了兩組患者治療前后肝、腎功能和血清CK的變化，均無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生，說明這一劑量的瑞舒伐他汀安全性良好。

總之，他汀類藥物抗炎等的調(diào)脂外作用越來越備受關(guān)注，炎癥、氧化應(yīng)激、AGEs等也逐漸成為治療MS的新靶點(diǎn)。將他汀類藥物應(yīng)用于MS及其相關(guān)疾病的防治可能會帶來廣闊的前景，但MS的發(fā)病機(jī)制及他汀類藥物抗炎、改善IR的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1 Soares R，Costa C.Oxidative stress，inflammation and angiogenesis in themetabolic syndrome［M］.Germany:Springer verlag，2009.

2 翟斐，李素梅.胰島素抵抗與血管內(nèi)皮功能障礙共同發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展 ［J］.國際內(nèi)科學(xué)雜志，2008，35(7):390－393.

3 Du X，Edelstein D，Brownlee M.Oral benfotiamine plus alpha－lipoic acid normalises complication－causing pathways in type1 diabetes［J］．Diabetologia，2008，51(10):1930－1932.

4 Sutherland JP，McKinley B，Eckel RH.Themetablic syndrome and inflammation ［J］ .Metab Syndr Relat Disord，2004，2(2):82 －104.

5 Ye X，Yu Z，Li H，et al.Distributions of C－reactive protein and its association withmetabolic syndrome in middle－aged and older Chinese people［J］ .JAm Coll Cardiol，2007，49(17):1798 －1805.

6 Gracie JA，Robertson SE，McInnes IB，et al.Interleukin－18 ［J］ .J Leukoc Biol，2003，73(2):213 －224.

7 Goldin A，Beckman JA，Schmidt AM，et al.Advanced glycation end products:sparking the development of diabetic vascular injury ［J］．Circulation，2006，114(6):597－605.

8 Jandeleit－Dahm K，Cooper ME.The role of AGEs in cardiovascular disease［J］ .Curr Pharm Des，2008，14(10):979 －986.

9 喬平，王圣，吳忠，等.冠心病并代謝綜合征患者血清糖基化終末產(chǎn)物的水平及其臨床意義［J］.臨床心血管病雜志，2008，24(9):662－664.

10 杜英杰，田建會.瑞舒伐他汀對代謝綜合征病人炎癥因子及IR影響［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，47(3):230－231.