勇威本

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老年腫瘤患者的特點與化學治療

勇威本

（北京大學北京腫瘤醫(yī)院內科, 北京 100142）

惡性腫瘤是老齡化相關疾病, 是60～79歲老年人的第一死因。人體老化進程具有高度個體差異, 因此, 老年腫瘤患者的化療需要進行綜合性老年醫(yī)學評估, 根據綜合性老年醫(yī)學評估結合腫瘤特征, 制定個體化治療方案。本文介紹了老年人生理和藥物代謝動力學的變化及其對腫瘤化療的影響, 并綜述了綜合性老年醫(yī)學評估和老年腫瘤患者化療的要點。隨著人口的老齡化, 提高老年腫瘤患者的化療水平已成為臨床研究的重要課題之一。

老年人; 腫瘤; 綜合性老年醫(yī)學評估; 化學治療

惡性腫瘤是老齡化相關的疾病。美國60%以上惡性腫瘤和80%的腫瘤相關死亡發(fā)生于65歲以上老年人, 惡性腫瘤是60～79歲老年人群的第一位死亡原因[1,2]。因此, 提高老年腫瘤患者的診治水平已成為臨床研究的重要課題。

1 老年人生理和藥物代謝動力學的變化

人體自40歲后開始老化進程, 器官體積和重量減少, 內臟血流量減低, 多系統(tǒng)生理功能減退。80歲老年人與30歲成人比較生理功能發(fā)生了顯著減退, 神經傳導（感覺）功能速率減低15%, 心臟輸出功率（休息時）減低30%, 肺活量減低30%, 腎血流量減低50%[3]。

隨著老齡化進程, 老年人出現多器官功能和功能儲備的不斷減退[3-6]。胃腸系統(tǒng)動力、消化酶分泌和血流均減低, 黏膜萎縮, 導致藥物吸收減少。老年人黏膜干細胞減少、淺表黏膜增殖增加, 應用5-氟尿嘧啶[5-fluorouraci, 5-FU]和甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）等化療藥物更易發(fā)生黏膜炎、黏膜潰瘍的不良反應。老年人身體含水量減少, 脂肪增多, 水溶性藥物分布容積減少, 脂溶性藥物分布容積增加, 血紅蛋白和血漿白蛋白常減低。由于多數抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類、紫杉醇類和鬼臼堿類藥物與紅細胞和血漿白蛋白結合, 血紅蛋白和血漿白蛋白減低會導致游離藥物濃度增加, 藥物毒性增加。

老年人腎功能減退, 40歲以后腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）每年降低約1 ml, 導致藥物半衰期延長, 血藥濃度增高。許多抗癌藥物常以原形和代謝產物由腎排出, 腎功能減退使之排出減少、減慢, 將增加化療藥物毒性反應。因此, 老年患者化療前需準確評估腎功能, 適當調整藥物劑量, 會有助于化療的安全和有效。GFR是目前廣泛應用的、較準確的腎功能檢測方法。

肝臟是藥物代謝的主要器官。隨老齡化, 肝臟縮小, 肝血流減少, 25歲以后每年減少0.3%～1.5%。肝臟細胞色素P450系統(tǒng)的氧化還原反應活性降低, 對藥物（如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺）活化和滅活代謝功能逐漸減退, 衰弱患者尤為明顯。

老年人, 特別是70歲以上者骨髓造血功能減低較明顯, 骨髓造血干細胞儲備減少, 造血生長因子減少或抑制因子增加, 因此老年患者對化療所致的骨髓抑制毒性耐受能力明顯下降。

老年人心臟肌原纖維減少, 膠原纖維增多和常伴有心血管疾病而導致心肌功能儲備降低, 化療藥物（常見為蒽環(huán)類藥物）相關的心臟毒性反應風險增加。

老年人神經系統(tǒng)出現神經元和神經束減少, 對化療藥物的神經毒性易感性增加。

2 老年腫瘤患者健康狀況的綜合評估

人體的老化進程具有高度的個體差異性, 時序年齡并不能準確的反映機體的生理機能狀態(tài)（生理年齡）。為了正確評估老年腫瘤患者的預期壽命、多器官系統(tǒng)功能儲備、化療耐受力和化療并發(fā)癥的風險, 目前美國國家腫瘤綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）老年腫瘤學臨床指南[2]及有關文獻[4-6]推薦對老年腫瘤患者, 特別是≥70歲的患者進行老年醫(yī)學綜合評估（comprehensive geriatric assessment, CGA）, 為老年腫瘤患者提供健康狀況的全面信息。老年醫(yī)學綜合評估是多學科的綜合評估, 包括軀體功能的日常獨立生活活動能力（independence in activities of daily living, ADL）、日常工具性生活活動能力（instrumental activities of daily living, IADL）、腫瘤學的Karnofsky或ECOG體能狀況評分以及伴隨疾病、營養(yǎng)狀況、多重用藥、老年綜合征、認知、精神、社會、家庭狀況和經濟支持諸因素的綜合評估[2, 4-6]（表1）。通過綜合評估制定個體化的化療策略, 以達到治愈或控制腫瘤、延長患者生命、提高生活質量的目的。

3 老年腫瘤患者的化療要點

老年患者并不意味排斥接受腫瘤化療, 但老齡化的生理病理改變影響患者的化療耐受性、安全性和療效。因此, 老年腫瘤患者特別是≥70歲的患者需要根據老年醫(yī)學綜合評估的結果結合所患腫瘤的特征（腫瘤類型、侵襲性、分期、和腫瘤對化療的敏感性）綜合分析, 權衡化療對患者的利與弊, 制定個體化的治療目標和治療方案, 并密切觀察治療反應、隨病情變化對治療方案進行調整、修改。

表1 老年醫(yī)學綜合評估[2,4-6]

注: ADL: 日常獨立生活活動能力: IADL: 日常工具性生活活動能力

根據老年醫(yī)學綜合評估, NCCN老年腫瘤學臨床指南[2]將老年腫瘤患者區(qū)分為3組:（1）患者具有獨立ADL和IADL活動能力、無伴發(fā)病可予標準化療;（2）患者具有重要功能損傷和（或）復雜伴發(fā)?。ň哂?項或多項ADL依賴, 伴嚴重伴發(fā)疾病或晚期老年綜合征）, 或患者預期壽命很短, 短于腫瘤所致死亡時間, 適合癥狀治療和支持治療為主;（3）介于上述兩者之間, 具有中等功能損傷的患者可能通過特殊的給藥治療方法, 取得療效而獲益, 如開始給于低劑量化療, 觀察化療反應, 如能耐受, 隨后可適當提高藥物劑量[2,6-9], 或應用適宜的單一藥物化療, 或應用內分泌藥物治療（如乳腺癌和前列腺癌）。

老年腫瘤患者對化療藥物耐受性降低, 易發(fā)生藥物毒性反應和化療并發(fā)癥。在制定化療方案時需要注意避免和防止嚴重毒性反應和并發(fā)癥。應用經腎排出藥物原形、活化或毒性代謝物, 如MTX、博來霉素、順鉑、卡鉑和蒽環(huán)類藥物, 應參考患者的GFR, 調整藥物劑量（表2）[8], 并密切觀察藥物不良反應。目前多推薦采用Wright腎小球濾過率測算公式[10]。

表2 參考腎小球濾過率調整常見抗癌藥的劑量比率[8]

注: NR: 不推薦應用

老年患者骨髓造血功能減退?！?0歲患者化療所致中性粒細胞減少并發(fā)感染所致死亡5%～30%。據臨床研究報道, 預防性應用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte- macrophage colony stimulating Factor, GM-CSF）,可使骨髓抑制減少50%,有助于避免不充分的化療和減輕中性粒細胞減少的并發(fā)癥[2,8,10]。對于≥65歲的惡性淋巴瘤患者接受CHOP方案（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）或CHOP類化療方案治療, 美國NCCN老年腫瘤學臨床指南等[2,11,12]推薦預防性應用G-CSF。Bohlius等[12]報告一項Meta分析, 隨機對比惡性淋巴瘤2607例, 常規(guī)化療加預防性G-CSF或GM-CSF的患者組發(fā)生重度中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少和感染并發(fā)癥較對照組均明顯降低, 相對危險度分別為0.67, 0.74和0.74。

貧血可導致化療不良反應增加, 特別是加重骨髓抑制和減低水溶性藥物分布, 并可加重心血管疾病等伴發(fā)疾病的病情。因此, 應保持患者血紅蛋白≥120 g/L, 必要時可應用促紅細胞生成素提高血紅蛋白。

為減輕神經毒性, 宜酌情避免順鉑和紫杉醇聯合應用, 或選擇應用非神經毒性藥物; 聽力下降明顯的患者需檢測聽力, 避免應用損傷聽神經的藥物。

老年患者對蒽環(huán)類藥物的心臟毒性易感, 可考慮應用脂質體多柔比星、米托蒽醌或非蒽環(huán)類藥物。

黏膜炎是老年患者常見化療并發(fā)癥, 為避免5-FU、5-氟脫氧尿苷所致嚴重黏膜炎, 可應用卡培他濱替代; 保持患者水電解質平衡仍然是防止和治療嚴重黏膜炎并發(fā)癥的重要措施[2,7]; 角化細胞生長因子治療嚴重嚴重黏膜炎有效, 但價格昂貴。

腫瘤靶向治療藥物包括利妥昔單抗、阿侖單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、伊馬替尼、吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼和沙利度胺及其衍生物等。靶向治療藥物具有特異性高、毒副作用低的特點, 較適用于老年患者。但近來也注意到靶向治療藥物可導致不同程度, 甚至嚴重的累及不同器官系統(tǒng)的不良反應和并發(fā)癥, 例如, 阿侖單抗可引起骨髓和免疫功能抑制, 貝伐單抗可引起高血壓和血栓栓塞等, 應引起重視。

4 小 結

人體老化過程具有高度的個體差異性。老年腫瘤患者的化療需要進行全面的老年醫(yī)學綜合評估, 了解老年患者的可能預期壽命、多器官的功能儲備、伴發(fā)疾病和化療的不良反應風險, 制定個體化治療策略, 可達到延長患者生命, 改善生活質量的目的。無論如何, 迄今70歲以上, 特別是80歲以上老年腫瘤患者的臨床化療研究遠遠不夠, 開展有計劃的前瞻性老年腫瘤患者的臨床化療研究, 提高老年腫瘤患者的療效是目前的重要研究課題。

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（編輯: 任開環(huán)）

Characteristics and chemotherapy in elderly cancer patients

YONG Weiben

(Department of Internal Medicine, Beijing Cancer Hospital, Peking University, Beijing 100142, China)

Cancer is an age related disease and the leading cause of death in elderly people aged 60-79 years. Because the ageing process is highly individualized, elderly cancer patients require comprehensive geriatric assessment(CGA). Based on the CGA and the characteristics of the specific cancer, chemotherapy in elderly cancer patients should be individualized. In this paper, we reviewed the physiological and pharmacokinetic changes in elderly people, the influence of these changes on cancer chemotherapy, the CGA and the main points of cancer chemotherapy in elderly patients. Given that the population is ageing, it is important to improve the level of cancer chemotherapy in elderly cancer patients.

elderly; cancer; comprehensive geriatric assessment; chemotherapy

R730.53

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00060

2010-04-25

勇威本, Tel: 010-88119684, E-mail: ywb3333@sina.com