倪 江，楊維仁

（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山東 泰安 271018）

單胃動(dòng)物的消化道是一個(gè)復(fù)雜的厭氧“發(fā)酵罐”，棲息著數(shù)量巨大且種類繁多的微生物，特別是回盲腸和結(jié)腸中多樣性較高，約有100～400個(gè)種群，內(nèi)容物的活菌體數(shù)量可達(dá)到109～1011個(gè)·g-1[1]。其中，腸道微生物可分為3大類：共生性細(xì)菌為專性厭氧菌，是腸道的主要優(yōu)勢(shì)菌群（＞90%），包括雙歧桿菌、乳酸菌、球菌及丙酸菌等，這類與宿主共生的細(xì)菌有利于宿主，具有營(yíng)養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)作用；條件致病菌多以兼性需氧菌為主，為腸道的非優(yōu)勢(shì)菌群（約占10%），包括無(wú)病原性的大腸桿菌、鏈球菌及腸球菌等，這類菌在腸道生態(tài)平衡時(shí)是無(wú)害的，但在特定條件下腸道環(huán)境改變導(dǎo)致停留在腸道的數(shù)量及時(shí)間發(fā)生改變時(shí)就具備侵襲性，對(duì)宿主有害；致病性細(xì)菌大多為過(guò)路菌，含量極少，包括葡萄球菌、梭菌、偽單胞菌、致病性大腸桿菌、曲型菌及部分真菌，這類菌在腸道生態(tài)平衡時(shí)，由于數(shù)量少導(dǎo)致長(zhǎng)期定植機(jī)會(huì)少，不會(huì)致病，當(dāng)數(shù)量超過(guò)正常水平時(shí)，則引起宿主發(fā)病，同時(shí)會(huì)消耗宿主能量產(chǎn)生NH3、H2S等，也可能對(duì)宿主有害。其中共生性細(xì)菌數(shù)量上占絕對(duì)性優(yōu)勢(shì)，對(duì)宿主代謝型發(fā)揮主要影響作用。

腸道微生物與宿主在漫長(zhǎng)的協(xié)同進(jìn)化過(guò)程中形成互利共生關(guān)系，宿主在為腸道微生物提供棲息生存環(huán)境的同時(shí)，通過(guò)腸道運(yùn)動(dòng)、食物流動(dòng)產(chǎn)生的切應(yīng)力和腸道免疫應(yīng)答反應(yīng)對(duì)腸道微生物進(jìn)行選擇；腸道微生物在獲取生存所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，感知宿主腸道環(huán)境的變化，改變宿主和自身基因表達(dá)，建立與宿主的互惠關(guān)系[2]。因此，腸道微生物多樣性的形成可能是宿主和腸道微生物之間強(qiáng)烈選擇和協(xié)同進(jìn)化的結(jié)果[3]。這種共同進(jìn)化的過(guò)程使腸道微生物及其基因組能夠?yàn)樗拗魈峁┗パa(bǔ)的代謝功能，彌補(bǔ)宿主生物學(xué)上的不足。

代謝是指生物與周?chē)h(huán)境進(jìn)行物質(zhì)和能量的交換過(guò)程，是生物存在的基礎(chǔ)。對(duì)腸道微生物的研究表明，正常的腸道微生物與宿主黏膜上皮細(xì)胞緊密接觸，甚至“融為一體”。腸道微生物從宿主腸道攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)用于自身的組織更新，同時(shí)將不能利用的物質(zhì)排出體外，這在無(wú)形之中參與了宿主對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收及代謝。

1 腸道微生物對(duì)宿主腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的影響

1.1 小腸內(nèi)的能量競(jìng)爭(zhēng)

小腸的絨毛結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)度以及在消化道的位置決定了小腸是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的關(guān)鍵位置，但在培養(yǎng)基中的試驗(yàn)卻表明，小腸內(nèi)的微生物卻傾向于與宿主進(jìn)行能量和氨基酸的競(jìng)爭(zhēng)[4]。由于碳代謝抑制現(xiàn)象，腸道微生物能利用葡萄糖產(chǎn)生乳酸，降低宿主對(duì)能量的吸收和利用，而乳酸的產(chǎn)生也能促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在小腸內(nèi)留存的時(shí)間[5]。當(dāng)食物中的多糖供應(yīng)不足時(shí)，腸道微生物甚至?xí)盟拗鞅砻娴奶堑鞍缀吞侵厦娴妮z合多糖[6]。在畜禽養(yǎng)殖過(guò)程中，飼糧中添加抗生素減少腸道微生物對(duì)宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)就成為提高其生產(chǎn)性能的原因之一。

1.2 “廢物”的發(fā)酵和發(fā)酵產(chǎn)生的廢物

食物中混進(jìn)的氧氣被腸道上部的好氧菌和兼性菌消耗完畢，再加上腸壁的封閉性使得大腸滿足了專性或者兼性厭氧菌發(fā)酵所需要的厭氧環(huán)境。而大腸內(nèi)不能被宿主分解利用的粗纖維以及非淀粉多糖（NSP）便成為其發(fā)酵的原材料，最終產(chǎn)生揮發(fā)性脂肪酸，從而為宿主提供能量[7]。同時(shí)，揮發(fā)性脂肪酸還能夠促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，加快腸道受損黏膜的修復(fù)，甚至能調(diào)控上皮細(xì)胞基因表達(dá)，抑制腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)生，從而促進(jìn)宿主的健康。

體內(nèi)的腸道微生物發(fā)酵在產(chǎn)生有益物質(zhì)的同時(shí)，也產(chǎn)生抑制宿主生長(zhǎng)的代謝產(chǎn)物。腸道微生物將酪氨酸和色氨酸在腸道內(nèi)降解為有高度毒性的苯酚和芳香族化合物，并從尿中排出，而無(wú)菌鼠的尿中則沒(méi)有這些苯酚化合物。氨是腸道內(nèi)氨基酸在微生物脲酶發(fā)酵產(chǎn)生的另一種有毒廢物，而無(wú)菌動(dòng)物體內(nèi)脲水解不能發(fā)生。正常動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)的氨濃度已經(jīng)是損傷細(xì)胞所需濃度的數(shù)倍，這對(duì)宿主的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。因此，飼用抗生素促生長(zhǎng)的主要機(jī)制可能是減少腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)生的有毒有害物質(zhì)對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)的抑制作用。

1.3 對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響

宿主攝入的蛋白質(zhì)要分解成能夠被吸收利用的氨基酸需要蛋白酶和肽酶的作用。研究證明，雖然只有很少部分細(xì)菌含有蛋白酶，但幾乎所有的細(xì)菌都有肽酶。因此，腸道微生物能夠獨(dú)立的分解宿主攝入的蛋白質(zhì)，滿足自身需要。被腸道微生物降解利用的蛋白質(zhì)不能為宿主所利用，就產(chǎn)生對(duì)宿主吸收利用蛋白質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)；而被腸道微生物分解卻沒(méi)有被利用的氨基酸能夠被宿主利用，起到幫助宿主消化蛋白質(zhì)的效果。腸道微生物不但能分解蛋白質(zhì)，同時(shí)也能利用腸道中的氨合成菌體蛋白質(zhì)。牛瘤胃中的微生物就能氨合成菌體蛋白，為宿主提供蛋白質(zhì)。在蛋白質(zhì)不足的情況下，腸道微生物降解氨基酸形成的氨能夠進(jìn)入宿主，再循環(huán)利用合成氨基酸，彌補(bǔ)了蛋白質(zhì)的不足，對(duì)宿主生長(zhǎng)有利。

1.4 對(duì)維生素及礦物元素代謝的影響

維生素的合成作用被認(rèn)為是腸道微生物的積極作用之一。如果給予不含維生素K的飼糧，普通大鼠狀態(tài)良好；無(wú)菌大鼠則很容易出現(xiàn)缺乏維生素K引起的出血，并且出現(xiàn)出血綜合征，但在飼糧中添加維生素K則癥狀消失。普通大鼠在飼喂中不含維生素B12的飼糧時(shí)，可繁衍6代；而無(wú)菌大鼠在第1代就出現(xiàn)因生殖造成的死亡。試驗(yàn)證明，腸道內(nèi)的脆弱桿菌和大腸桿菌能合成維生素K；而雙歧桿菌則能合成多種B族維生素。由此可見(jiàn)，腸道微生物可以通過(guò)維生素合成的方式補(bǔ)充宿主維生素K和B族維生素的不足。

腸道微生物的代謝產(chǎn)物能與礦物元素結(jié)合，形成更易被吸收或者不能被吸收的復(fù)合物，從而間接影響礦物元素代謝吸收。有研究表明，腸道微生物產(chǎn)生的有機(jī)酸是一種螯合劑，能促進(jìn)后腸中鈣、磷等元素的吸收。雙歧桿菌能大量產(chǎn)酸，促進(jìn)各種礦物元素的吸收利用。但是，某些腸道微生物的有害產(chǎn)物則會(huì)使礦物元素（如鈣、鎂）主動(dòng)運(yùn)輸?shù)耐ǖ朗Щ?，影響宿主?duì)礦物元素的吸收。

1.5 對(duì)中草藥代謝的影響

研究證明，中草藥可以通過(guò)腸道微生物以兩種方式影響宿主健康：進(jìn)入宿主的中草藥先經(jīng)過(guò)腸道微生物的“加工處理”，轉(zhuǎn)化成能夠被宿主吸收的有效成分，從而對(duì)宿主發(fā)揮作用，人參中的甾類糖苷本身是不能被人體直接吸收的，必須經(jīng)過(guò)腸道微生物的加工才能對(duì)人體發(fā)揮作用；中草藥的有效成分通過(guò)影響腸道微生物的平衡從而發(fā)揮作用，銀杏葉就被證實(shí)能夠增加腸道微生物中乳酸桿菌和雙歧桿菌的豐度，從而減輕宿主的炎癥反應(yīng)[8]。

2 腸道微生物與宿主代謝調(diào)控

由于腸道微生物與宿主營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的關(guān)系是人類研究比較早的內(nèi)容，因此對(duì)這方面基本知識(shí)的了解比較清楚。但隨著對(duì)宿主和腸道微生物的方面的研究深入，特別是在對(duì)宿主以及腸道微生物的基因組進(jìn)行研究之后，發(fā)現(xiàn)腸道微生物參與宿主體內(nèi)脂類和糖的代謝調(diào)控。當(dāng)微生物菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生某些改變時(shí)，甚至?xí)绊懰拗鹘】?，引發(fā)肥胖和代謝綜合征等疾病。

2.1 腸道微生物與宿主脂肪代謝調(diào)控

近些年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物區(qū)系可以調(diào)控多種脂代謝相關(guān)基因表達(dá)，是影響脂肪貯存的重要環(huán)境因子。

2.1.1 腸道微生物通過(guò)調(diào)控Faif基因的表達(dá)影響脂肪貯存

Faif是在腸道上皮、肝臟和脂肪組織表達(dá)的一種內(nèi)分泌信號(hào)，能夠激活Tie2受體，啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制脂蛋白的脂肪酶（LPL）活性，減少甘油三酯在脂肪細(xì)胞的沉積。Backhed等在對(duì)比無(wú)菌飼養(yǎng)的Fiaf-/-和Faif+/+小鼠以及常規(guī)飼養(yǎng)的Fi?af-/-和Faif+/+小鼠后發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌基因突變小鼠和常規(guī)小鼠體內(nèi)的總脂肪含量、附睪脂肪墊的重量以及脂肪墊中的LPL活性都大于無(wú)菌飼養(yǎng)的Faif+/+小鼠。腸道微生物對(duì)Faif表達(dá)的抑制和Faif基因的突變?nèi)笔Ф紩?huì)導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞的Faif表達(dá)量的降低，減弱了Faif對(duì)LPL活性的抑制，從而促進(jìn)了甘油三酯在脂肪細(xì)胞內(nèi)貯存。Faif基因缺失引起的脂肪沉淀效應(yīng)與微生物對(duì)Faif抑制后的作用效果是一致的[9]。

2.1.2 腸道微生物通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子影響宿主脂肪合成與分解

固醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）與碳水化合物應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（ChREBP）是介導(dǎo)肝細(xì)胞對(duì)胰島素和葡萄糖生脂應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄因子[10]。乙酰CoA羧化酶基因（Acc）和脂肪酸合酶基因（Fas）是SREBP-1和ChREBP的靶序列，能夠促進(jìn)脂肪的合成和脂肪貯存[11]。研究證明，常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠肝臟比無(wú)菌飼養(yǎng)的小鼠的ChREBP mRNA極顯著增加（P＜0.01），SREBP-1mRNA也顯著增加（P＜0.05）[9]。

2.2 腸道微生物與肥胖

早在1962年，Neel便提出節(jié)儉基因假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為，人類祖先為適應(yīng)早期貧窮和饑餓的生存環(huán)境，逐漸進(jìn)化并保留了一種傾向于儲(chǔ)存剩余能量的關(guān)聯(lián)基因。當(dāng)這種能量?jī)?chǔ)存基因型暴露于食物豐富的環(huán)境下，便會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害，引起肥胖。盡管這種假說(shuō)最終沒(méi)有得到科學(xué)證實(shí)，但是還是得到了廣泛認(rèn)可。隨著研究的深入，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肥胖是多種因素作用的結(jié)果。環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、個(gè)人行為、基因等都可能是導(dǎo)致肥胖的原因。但是，研究結(jié)果表明，腸道微生物與肥胖也有一定關(guān)系[12]。

Backhed等將無(wú)菌小鼠接種正常小鼠的腸道細(xì)菌14 d后，在食物攝入減少29%的情況下，其體脂卻增長(zhǎng)42%[9]。這就表明，腸道微生物可能影響機(jī)體能量的貯存，提示肥胖可能與其有關(guān)。Turnbaugh等研究證實(shí)，肥胖小鼠與非肥胖小鼠的腸道微生物存在差異。肥胖小鼠體內(nèi)擬桿菌的數(shù)量比非肥胖小鼠的少50%，同時(shí)硬壁菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量卻增加了[13]。由于硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)是腸道微生物中的兩個(gè)優(yōu)勢(shì)菌群，并且在人和小鼠中具有一定相似性。因此又對(duì)12名肥胖患者進(jìn)行跟蹤研究，在分別給予限制脂肪和碳水化合物的飲食1年以后，兩者體重分別減輕2%和6%，同時(shí)硬壁菌門(mén)數(shù)量下降而擬桿菌門(mén)數(shù)量上升。這就說(shuō)明，肥胖可能與硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)比例有關(guān)系。有學(xué)者也做了類似的試驗(yàn)，利用遺傳學(xué)測(cè)序技術(shù)對(duì)12位肥胖者糞便中的微生物進(jìn)行鑒別，并將其與5位苗條志愿者的腸道微生物進(jìn)行對(duì)比后，發(fā)現(xiàn)肥胖者體內(nèi)的硬壁菌門(mén)增加約20%，而擬桿菌門(mén)減少約90%。后來(lái)肥胖志愿者接受1年低脂肪和低糖食物，體重減輕了25%，同時(shí)測(cè)定腸道微生物發(fā)現(xiàn)，同時(shí)腸道內(nèi)硬壁菌門(mén)的比例下降，擬桿菌門(mén)的比例上升。這就再次證明肥胖與硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)比例有關(guān)系[13]。有研究表明，炎癥反應(yīng)能夠改變胃腸道的微生物數(shù)量，從而引發(fā)肥胖和慢性肝病[14]。負(fù)責(zé)開(kāi)啟免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，起到腸道細(xì)菌的傳感器和調(diào)節(jié)器的作用。當(dāng)小鼠體內(nèi)的兩種特定炎癥反應(yīng)的一種缺乏時(shí)，與細(xì)菌數(shù)量增加相關(guān)的腸道微生物群落發(fā)生變化，從而決定了小鼠非酒精性脂肪肝和肥胖的嚴(yán)重程度。這就從側(cè)面說(shuō)明腸道微生物可能是引起肥胖的潛在因素。

2.3 腸道微生物與代謝綜合征

Reaven最早提出提出代謝綜合征的概念，其主要特征包括肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常或糖尿病、高胰島素血癥和以高甘油三脂和低脂肪蛋白為特征的血脂障礙等[15]。因此，代謝綜合征成為冠心病的重要危險(xiǎn)因素之一；同時(shí)，肥胖和胰島素抵抗也是糖尿病的危險(xiǎn)因素[15-17]。當(dāng)代謝綜合征和冠心病及糖尿病合并發(fā)作時(shí)的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單純的肥胖者。所以，找出其發(fā)病機(jī)制以及尋找合理的治療方案非常重要。

有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物以及調(diào)控這些微生物的免疫系統(tǒng)的分支很可能與代謝綜合征有部分關(guān)系，而先天性的免疫系統(tǒng)可能是腸道微生物與宿主代謝之間的橋梁。突變小鼠缺乏免疫系統(tǒng)中的重要組成部分（受體蛋白質(zhì)TLR5），會(huì)產(chǎn)生像脂肪積聚增加、胰島素抵抗等代謝綜合征標(biāo)志性特征。而無(wú)菌小鼠接受突變小鼠腸道內(nèi)容物的移植后，也會(huì)出現(xiàn)代謝綜合征。研究人員將突變小鼠的腸道微生物的遺傳物質(zhì)進(jìn)行測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，其腸道細(xì)菌數(shù)量多失去平衡。因此，研究人員推測(cè)，由于突變小鼠的先天免疫系統(tǒng)的缺陷可能會(huì)引起誘發(fā)輕度炎癥信號(hào)通路的腸道微生物系的變化，而這又會(huì)轉(zhuǎn)而影響胰島素受體的信號(hào)通路，使得食欲和食物攝取增加，最終會(huì)促使其他方面的代謝綜合征的發(fā)生[18]。

3 小結(jié)

腸道微生物即與宿主競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，又能通過(guò)發(fā)酵等途徑產(chǎn)生對(duì)宿主有利的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此，對(duì)宿主既有利又有弊。同時(shí)，腸道微生物的區(qū)系變化能引起像肥胖等代謝疾病，對(duì)宿主健康有一定影響。

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