王 軍 于 珂 劉 強(qiáng)

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016;2.山東省醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究所磁共振室，山東 濟(jì)南 250021)

從1978年31P-MRS技術(shù)進(jìn)入臨床活體研究以來，31P-MR已成為目前無創(chuàng)并定量研究人體內(nèi)部器官、組織代謝、生理生化改變的分析方法。31P-MRS用于檢測人體細(xì)胞能量代謝的優(yōu)勢在于:首先31P天然豐度高達(dá)100%，在細(xì)胞中的含量高(DNA、磷脂、ATP等);其次生物體內(nèi)磷的化學(xué)位移范圍寬(約30～40 ppm)，便于檢測;再則31P在活體生物體內(nèi)普遍存在，與生命過程息息相關(guān)［1］。肝臟是人體內(nèi)十分適合31P-MRS相關(guān)研究的器官，這是因?yàn)?①肝臟新陳代謝非?；钴S;②肝臟處于表淺的位置，離表面線圈的距離近;③體積大。肝臟是消化系統(tǒng)內(nèi)最大的器官，因此數(shù)據(jù)采集范圍廣;④密度相對(duì)均勻。

1 健康成人肝臟31P-MRS表現(xiàn)

正常肝臟31P-MRS特點(diǎn)為PCr峰值接近零，PDE值、β-ATP和α-ATP值均較高，波峰較高，其他化合物均形成明顯而規(guī)則的波峰［2］。崔恩銘等人［3］通過分析20例健康志愿者31P-MR波譜檢查肝臟代謝化合物信息及細(xì)胞內(nèi)pH值，并將研究對(duì)象按年齡分為3組，分別為青年組(20～34歲)、中年組(35～49歲)和老年組(50～65歲)，統(tǒng)計(jì)分析各年齡組間肝臟代謝物水平是否有差異。結(jié)果肝臟代謝化合物含量、能量狀況及細(xì)胞內(nèi)pH值不隨年齡改變而變化［3］。Wylezinska M，Cobbold JF，F(xiàn)itzpatrick J等人分別使用1.5T、3.0T磁共振設(shè)備對(duì)12名健康志愿者和15例慢性肝病患者進(jìn)行了31P-MRS檢查，結(jié)果在兩個(gè)磁場強(qiáng)度，PME/PDE平均比率在病人團(tuán)體沒有顯著差異［4］。

2 31P-MRS在肝癌診斷中的應(yīng)用

Griffiths最早發(fā)現(xiàn)腫瘤的31P-MRS波譜出現(xiàn)PME和PDE融合波，Maris等研究發(fā)現(xiàn)除腦外絕大多數(shù)腫瘤 PME和 PME/PDE都升高［5］。近年來山東省醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究所劉強(qiáng)等通過部分臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究［2］得出肝癌的譜圖特點(diǎn)不僅為PME、PME/PDE升高還有 PDE降低，升高增寬的Pi峰與降低的 PDE峰部分融合，β-ATP峰明顯降低等特點(diǎn)。PME增高的原因在于惡性腫瘤導(dǎo)致的肝細(xì)胞生長過剩及肝臟糖異生過程加強(qiáng)，而肝臟細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的減少導(dǎo)致PDE的減少。肝癌細(xì)胞破壞正常細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞器，大量無機(jī)磷析出，組織中Pi明顯增加，另外癌細(xì)胞自身代謝會(huì)消耗大量能量，因此 β-ATP、α-ATP、γ-ATP在譜線上峰值和積分面積明顯減小。以上結(jié)論使人們對(duì)肝癌的譜圖有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。有研究［7］表明肝癌 PME均明顯升高，波譜分析對(duì)腫瘤診斷無特異性，不能區(qū)分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變。Siegelman等［8］報(bào)道肝細(xì)胞來源的新生物，特別是有良好分解的肝細(xì)胞型肝癌其腫瘤內(nèi)均含有脂質(zhì)，而非肝細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞內(nèi)一般不含脂質(zhì)。大量研究表明，31P-MRS具有較高的肝癌準(zhǔn)確率。山東輕工業(yè)學(xué)院桑君及山東省醫(yī)學(xué)影像研究所劉強(qiáng)分別運(yùn)用線性分類器和二次分類器對(duì)肝細(xì)胞31P-MRS數(shù)據(jù)分類，并在分類前進(jìn)行了特征抽取。結(jié)果線性分類器和二次分類器在“留一法”中對(duì)肝癌的分類準(zhǔn)確率約為81.37%和95.27%。實(shí)驗(yàn)證明二次分類器相對(duì)于線性分類器，明顯地提高了分類準(zhǔn)確率［9］。高秀香等人［10］指出在離體組織31P-NMR譜結(jié)合高分辨魔角旋轉(zhuǎn)(HR-MAS)的方法在腫瘤診斷研究方面展現(xiàn)出新的生命力;在活體核磁共振波譜診斷腫瘤方面MRI與MRS技術(shù)(1H及31P)的結(jié)合將使核磁共振波譜在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有更大的應(yīng)用空間。山東省醫(yī)學(xué)影像研究所劉強(qiáng)等人［11］運(yùn)用自組織特征映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)分析31P-MRS數(shù)據(jù)，使肝癌的診斷正確率從85.4%提高到92.31%。

3 31P-MRS在肝癌治療中的應(yīng)用

Le Halferk等［1］證明，在進(jìn)展期惡病質(zhì)癌癥病人31P-MRS可準(zhǔn)確監(jiān)測ATP補(bǔ)充過程中，病人肝臟能量恢復(fù)狀況。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為31P-MRS可作為測定肝癌對(duì)各種治療有無反應(yīng)的重要手段。31P-MRS通過檢測代謝物來鑒別正常和腫瘤組織、存活和壞死組織，因此它是一項(xiàng)無創(chuàng)性客觀評(píng)價(jià)腫瘤治療效果的檢查手段。Schilling等對(duì)肝癌化療栓塞術(shù)后的患者進(jìn)行31P-MRS掃描后隨訪，發(fā)現(xiàn)PME明顯下降者肝腫瘤會(huì)縮小或得到控制，反之腫瘤會(huì)繼續(xù)增大或擴(kuò)散［12］。Meyerhoff等研究發(fā)現(xiàn)腫瘤治療前ATP減少，PME/ATP比值增大，化療較長時(shí)間隨訪CT和MRI病情穩(wěn)定者 ATP 增加，PME/ATP 比值減少［13］，Cox等也得到類似的結(jié)果，而通過常規(guī)檢查未見明顯改變。有研究者通過上百例腫瘤患者的波譜研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)腫瘤除了腦，PME和PDE分別升高89%、73%，PME/PDE比例的降低或 PME信號(hào)強(qiáng)度的減弱均可提示放療或化療有效。所有這些研究都表明31P-MRS用于觀察腫瘤的治療效果是有效和可行的。另外美國研究者David通過在小鼠體內(nèi)種植肝臟腫瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤切除后行31P-MRS檢查，通過檢測肝細(xì)胞Pi/NPT和NTP的值，可以為其隨后施行的輔助化療選擇最佳時(shí)期［14］。國內(nèi)袁正等人［15］對(duì) 15例因肝癌接受化療栓塞治療的患者分別在治療前和治療后48 h內(nèi)進(jìn)行31P-MRS檢查，5名健康志愿者也接受相同參數(shù)的檢查以作為對(duì)照。結(jié)果肝癌治療后PME水平低于治療前。在肝癌化療栓褰治療前和治療后48 h內(nèi)，31P-MRS中PME/NPT和PDE/NPT的比值變化對(duì)早期評(píng)價(jià)療效和指導(dǎo)后續(xù)治療有指導(dǎo)意義。David A.Kooby等［16］利用31P-MRS技術(shù)檢測肝癌肝切除患者手術(shù)后NAD合成和細(xì)胞增殖變化。Zakian KL等［17］利用1H～31P去耦合MRSI技術(shù)評(píng)估肝切除手術(shù)患者的代謝情況。對(duì)48名患者術(shù)后的MRSI檢測發(fā)現(xiàn)，患者的 PE(phosphoethanolamine)增加，NTP，GPE和GPC減少，術(shù)后48～72小時(shí)變化尤其顯著，3周后恢復(fù)到正常水平，同時(shí)由MRS檢測發(fā)現(xiàn)，PE與肝切除比例相關(guān)。由此可見，31P-MRS能無損傷地評(píng)估肝再生過程中代謝變化，輔助指導(dǎo)化學(xué)治療［18］。

4 結(jié)束語

31P-MRS在肝臟病學(xué)研究中是一種很有前途的研究工具，目前由于31P-MRS波譜成像技術(shù)對(duì)設(shè)備要求比較高，成像時(shí)間過長，波譜成像易受外界環(huán)境因素的影響、數(shù)據(jù)處理繁瑣等制約著其在臨床中的應(yīng)用和推廣。隨著磁共振設(shè)備及技術(shù)的不斷發(fā)展，31P-MRS技術(shù)將會(huì)越來越多的應(yīng)用于臨床，必將在肝癌診斷及肝癌治療前后評(píng)價(jià)方面起到越來越重要的作用。

［1］ 劉強(qiáng)，王濱，武樂斌.31P磁共振波譜回顧及其在肝臟等臟器中的臨床應(yīng)用［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2003，11(13):868-871.

［2］ 李保朋，劉強(qiáng).磁共振波譜技術(shù)在肝臟腫瘤中的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2008，18(12):1461-1463.

［3］ 崔恩銘，譚理連，李志銘，等.健康成人肝臟31P-MR波譜研究［J］.放射學(xué)實(shí)踐，2007，22(11):1189-1192.

［4］ Wylezinska M，Cobbold JF，F(xiàn)itzpatrick J，et al.A comparison of single-voxel clinical in vivo hepatic31P MR spectra acquired at 1.5 and 3.0 Tesla in health and diseased states［J］.NMR Biomed，2011，24(3):231-237.

［5］ Hegendank W，Sauter R，Brown TR，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy in patients with glial timors:a multicenter study［J］.Neurosurg，1996，84(3):449-452.

［6］ 劉強(qiáng)，王濱，武樂斌.31P-MR波譜分析在肝細(xì)胞癌、肝硬化及正常肝組織中的臨床應(yīng)用價(jià)值［J］.實(shí)用放射學(xué)雜志，2005，21(5):493-496.

［7］ Khan SA，Cox IJ，Hamilton G.In vivo and in vitro nuclear magnetic resonance spectroscopy as a tool for investigating hepatobiliary disease:a review of H and P MRS aplications［J］.Liver Int，2005，25:273-281.

［8］ Leij H，Agteresch HJ，Sijens PE，et al.Adenosine triphosphate infusion increases liver energy status in advanced lung cancerpatients:an in vivo31P-magnetic resonance spectroscopy study［J］.Hepatology，2002，28(4):421-424.

［9］ 桑 君，劉毅慧，王韶卿，等.活體肝細(xì)胞磷31P磁共振波譜數(shù)據(jù)分類［J］.計(jì)算機(jī)工程與應(yīng)用，2011，47(9):136-140.

［10］ 高秀香，徐怡莊，趙梅仙，等.核磁共振波譜在腫瘤診療中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.光譜學(xué)與光譜分析，2008，28(8):1942-1950.

［11］ WANG Shao-qing，LIU Yi-hui，LIU Qiang，et al.31P-MRS data analysis of liver based on back-propagation neural networks［J］.Chin J Med Imaging Technol，2009，10(25):1875-1878.

［12］ Schilling A，Gewiese B，Berger G，et al.Liver tumors:follow-up with P-31 MR spectro-scopy after local chemotherapy and chemoembolization［J］.Radiology，1992，182:887-890.

［13］ Taylor-Robinson SD，Sargentoni J，Bell JD，et al.In vivo and in vitro hepatic31P magnetic resonance spectroscopy and electron microscopy of the cirrhotic liver［J］.Liver，1997，17(2):198-209.

［14］ David A.Kooby，Kristen L.Zakian.Use of Phosphorous-31 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy to Determine Safe Timing of Chemotherapy after Hepatic Resection［J］.Cancer Research，2000，60(22):3800-3806.

［15］ 袁正，葉曉丹.31P分析技術(shù)評(píng)價(jià)化療栓塞治療肝細(xì)胞癌療效的初步研究［J］.介入放射學(xué)雜志，2008，11(17):779-783.

［16］ Kooby DA，Zakian KL，Challa SN，et al.Use of Phosphorous 31 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy to Determine Safe Timing of Chemo therapy after Hepatic Resection［J］ .Cancer Res，2000，60(14):3800-3806.

［17］ Zakian KL，Koutcher JA，Malhotra S，et al.Liver regeneration in humans is characterized by significant changes in cellular phosphorus metabolism:assessment using proton-decoupled31P-magnetic resonance spectroscopic imaging［J］.Magn Reson Med，2005，54(2):264-271.

［18］ CHEN Yao-wen，SHEN Zhi-wei，HUANG Jing-xia，et al.Research on31P magnetic resonance spectroscopic imaging and its app lications［J］.Chinese Journal of Stereology and Image Analysis，2007，12(1):3-5.

［19］ 付婷婷，劉毅慧，劉強(qiáng)，等.基于支持向量機(jī)的31P磁共振波譜肝細(xì)胞癌診斷［J］.生物信息學(xué)，2010，1(8):20-22.

［20］ Solga SF，Horska A，Clark JM，et al.Hepatic31P magnetic resonance spectroscopy:a hepatologist’s user guide［J］.Liver International，2005，25:490-500.

［21］ 劉強(qiáng)，劉毅慧，王麗娟，等.基于自組織特征映射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的肝臟31P磁共振波譜分析［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2009，19(7):860-863.