范翠芳 劉 謙

妊娠期卵巢癌的發(fā)病率為1/12 000～1/20 000，是妊娠期第二常見的惡性腫瘤。近年來體外受精胚胎移植(invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)與婦科惡性腫瘤的關系受到人們的關注，本文就1例IVF妊娠合并卵巢惡性腫瘤的臨床資料進行分析，并結合文獻復習報告如下。

1 病例報告

患者，29歲，結婚前人流2次。于2008年因發(fā)現附件包塊在外院行腹腔鏡手術，術后病理檢查報告為卵巢子宮內膜囊腫?；楹?年未孕而就診我院，末次月經2011年6月27日，于2011年7月26日在我院行2枚鮮胚移植而妊娠，后每天予黃體酮40 mg肌肉注射或口服達芙通行保胎治療。早孕反應明顯，孕4余月自覺胎動，后到我院建卡產檢6次，2012年1月13日因孕28周腹痛，考慮先兆早產，而在我院行保胎治療。2012年3月因產檢發(fā)現血壓升高，考慮妊娠高血壓疾病收入院治療，2012年3月23產檢B超提示右側有一低回聲11 cm×10 cm包塊，考慮妊娠合并盆腔包塊，子宮肌瘤可能性大，未行特殊處理。診斷孕3產 0孕36+1周雙頭位，雙胎妊娠，妊娠高血壓疾病，盆腔包塊性質待查。于3月24日行剖宮產術分娩一活男嬰2500 g，apgar評分9～10分；活女嬰體重2300 g，apgar評分9～10分。術中發(fā)現右卵巢實性腫瘤約20 cm×15 cm×10 cm大小，術中行快速冰凍病理檢查報告卵巢惡性腫瘤，即請婦科腫瘤專家上臺探查，右側卵巢腫瘤如上述，并與側盆壁粘連，左側卵巢稍大，腹膜及大網膜布滿了粟粒狀的轉移灶。行雙側附件及大網膜切除。術后查腫瘤標志物：CA125 139.10 U/ml,CA199 61.7 U/ml,CEA 0.66 U/ml,AFP 75.8 ng/ml，NSE 25.40 U/ml，CA724 2.28 U/ml，CYFRA 8.00 ng/ml。術后卵巢腫塊送病理檢查:右卵巢胚胎性癌，有輸卵管系膜見腫瘤轉移大網膜及左卵巢、左輸卵管轉移。術后按惡性腫瘤原則進行后續(xù)治療。

2 討論

2.1 IVF與卵巢惡性腫瘤

卵巢腫瘤的發(fā)生除受遺傳、環(huán)境、內分泌等因素的直接或間接影響外，對不育和促排卵藥物的使用與卵巢腫瘤發(fā)生之間的關系受到高度關注[1～3]。2011年10月26日出版的《人類生殖》雜志[4]發(fā)表的一項大規(guī)模隊列研究表明，接受體外受精(IVF)治療的女性15年后的卵巢惡性腫瘤風險是未接受IVF治療者的2倍，特別是交界性腫瘤。Leeuwen等對1983～1995年期間接受IVF治療的9146例女性與6006例患有不育疾病但未行IVF治療的女性進行卵巢惡性腫瘤風險隨訪研究，并與普通人群發(fā)病率進行比較，校正年齡、產次以及不孕原因等潛在混淆因素后，IVF治療組交界性卵巢腫瘤風險顯著高于低生育對照組(HR，4.23)，所有卵巢惡性腫瘤總體風險也明顯高于對照組(HR，2.14)。與對照組相比，IVF治療組浸潤性卵巢癌風險未見顯著增加(HR，1.51)，但與普通人群相比，IVF治療15年后浸潤性卵巢癌風險顯著增加，標準化發(fā)病比(SIR)為3.54。該項研究在一個方面揭示了IVF對于遠期罹患腫瘤的影響，因此在IVF咨詢時候應有此方面的告知。該病例因子宮內膜異位癥引起的不孕行IVF妊娠，為雙胎妊娠，無家族高危史，可能說明了IVF與惡性腫瘤存在一定的關聯性。目前認為，促排卵藥物誘發(fā)卵巢腫瘤的機制有以下兩方面 ：一方面促性腺激素促進卵巢上皮組織的增殖分化，從而增加惡變的危險性[5]；另一方面周期性的促性腺激素(如FSH、黃體生成素)分泌導致排卵數目及次數的增加，其所伴隨的卵巢上皮細胞反復的損傷和修復可能增加腫瘤發(fā)生的危險性[6]；總之，促排卵藥物可致頻繁排卵，但也提供了高促性腺激素的環(huán)境，使發(fā)生卵巢腫瘤的機會增多。

2.2 誤診原因及經驗教訓

IVF患者促排卵藥物的大量應用可使卵巢上皮持續(xù)過度增殖，可能加速原有腫瘤的生長及惡化，因為促排卵治療使得患者的卵巢體積一般都大于正常[7]。 本病例孕晚期發(fā)現盆腔腫塊為實質性，結合患者有子宮內膜異位癥病史考慮為子宮肌瘤而誤診。由于孕晚期胎兒肢體遮擋等原因不易發(fā)現腫瘤，超聲提示部分患者還會出現腹水，但我們通常在孕早期都會想到OHSS的存在；在晚期會想到妊娠期合并癥而忽視相對少見的卵巢腫瘤。有學者提出癥狀指數的概念并研究了其早期發(fā)現卵巢癌的價值，如盆腔疼痛、腹脹、腹圍增加、食欲下降和早飽感等；卵巢癌晚期伴有腹水引起壓迫或墜脹癥狀等。這些臨床表現在孕期更是缺乏特異性，容易因與孕期有些相似生理癥狀而忽略，因此卵巢癌在孕期未得到及時診斷。但臨床醫(yī)師應重視腫瘤標志物檢查，目前常用的腫瘤標志物有CA125，CEA,HE4等，腫瘤標志物的檢測對惡性腫瘤早期發(fā)現有重要的意義。盡管孕期有些腫瘤標志物缺乏特異性，但這種檢查在妊娠期簡單而無創(chuàng)，對其早期診斷和及時治療可起到重要指導作用。

2.3 治療及隨訪

手術是目前治療卵巢惡性腫瘤合并妊娠患者的主要方式，其中最重要的是妊娠期間手術時機的選擇。Leiserowitz等[8]認為，早孕期發(fā)現的卵巢腫瘤最多，但近 70%為功能性囊腫，無需處理。而對于卵巢腫瘤直徑超過 6 cm、腫瘤結構復雜 (帶有明顯的乳頭或實性成分、不均質、血運豐富等)、伴有腹水或者特異性腫瘤標志物 (如 CA125、AFP等 )異常升高者，應盡早手術干預以明確腫瘤性質。如果僅擔心手術對妊娠的影響而拖延手術時機，就可能錯失治療時機，使腫瘤的期別和預后發(fā)生改變。本文1例在剖宮產術中確診為卵巢癌Ⅲ期，延誤診斷。對接受過促超排卵治療的患者應追蹤檢查，特別是有高危因素者，如長期接受促超排卵治療者、供卵尤其是多次供卵者、有持續(xù)性卵巢增大或促超排卵后出現卵巢囊腫及有癌癥家族史者更應加強監(jiān)測，以便及時發(fā)現并進行治療。臨床醫(yī)生要詳細記錄病史及接受促超排卵藥物的使用情況及聯系方式，以利于日后的跟蹤隨訪和研究。

[1] Fishel S,Jackson P.Follicular stimulation for high tech pregnancies:are we playing it safe?〔J〕.Br Med J，1989，299(6694)：309.

[2] Ness RB,Cramer DW,Goodman MT,et al.Infertility,fertility drugs,and ovarian cancer:a pooled analysis of case-control studies〔J〕.Am J Epidemiol,2002，155(3):217.

[3] Rossing MA,Tang MT,Flagg EW,et al.A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs〔J〕.Am J Epidemiol,2004，160(11):1070.

[4] Leeuwen FE,Klip H,Mooij TM,et al.Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort〔J〕.Human Reproduction,2011,26 (12 ):3456.

[5] Vlahos NF,Economopoulos KP,Creatsas G.Fertility drugs and ovarian cancer risk:a critical review of the literature〔J〕.Ann N Y Acad Sci,2010，1205(9):214.

[6] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2008〔J〕.CA Cancer J Clin,2008，58(2):71.

[7] Ben-Rafael,Bider D,Menashe Y，et al.Follicular and leteal cysts after treatment with gonadotropin-releasing hormone analog for in vitro fertilizaation〔J〕.Fertil Steril,1990，53(6)：1091.

[8] Leiserowitz GS，Xing G，Cress R，et al.Adnexal masses in pregnancy：how often are they malignant?〔J〕.Gynecol Oncol，2006，101(2)：315.