張舒宜 丁曉東 范建高
非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)現(xiàn)已成為肝臟移植愈來愈重要的基礎(chǔ)肝病。鑒于晚期NASH患者常并存多種影響肝移植轉(zhuǎn)歸的臨床問題,而至今尚無針對NASH患者進(jìn)行肝移植的評估和治療指南。為此英國移植學(xué)會(British Transplant Society,BTS)邀請相關(guān)專家制定指南以指導(dǎo)肝移植前后NASH患者的處理。指南由伯明翰大學(xué)肝病專家Newsome和BTS標(biāo)準(zhǔn)委員會主席Andrews執(zhí)筆,Henriksen,Day和Thorburn等來自肝臟、心血管、重癥監(jiān)護(hù)、移植外科、內(nèi)分泌、兒科等多學(xué)科專家參與。電子數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索至2010年11月,并參考包含來自英國肝臟基金會和患者的相關(guān)資料。初稿于2011年3月在BTS網(wǎng)站公示并咨詢BTS理事會成員意見,2011年4月定稿。2012年1月10日《消化道》(Gut)在線發(fā)表的《NASH患者肝移植指南》獲得了英國胃腸病學(xué)會、英國肝臟研究學(xué)會和英國國民健康服務(wù)血液和移植中心的批準(zhǔn),并計劃2015年對該指南進(jìn)行修訂。
該指南代表了英國肝臟病學(xué)、器官移植學(xué)及相關(guān)專業(yè)專家的共識和編寫時所能獲得證據(jù)的概況。然而,許多推薦意見的證據(jù)薄弱(C類)。文章提供的信息是現(xiàn)有證據(jù)和最佳處理方式的總結(jié),作者和BTS對任何錯誤和疏漏均不負(fù)責(zé)。指南的本意并非為了制定規(guī)則或定義標(biāo)準(zhǔn)的治療方法,負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生應(yīng)按藥物生產(chǎn)商提供的相關(guān)信息核對藥物劑量。
該指南中的每項推薦意見都評估了證據(jù)的質(zhì)量和推薦強度。證據(jù)的質(zhì)量:A級,數(shù)據(jù)來自多個隨機對照臨床試驗或薈萃分析;B級,數(shù)據(jù)來自單個隨機試驗或非隨機研究;C級,專家意見、病例報道或標(biāo)準(zhǔn)化的治療。推薦強度:Ⅰ類,有證據(jù)表明或廣泛認(rèn)可某項評估/操作或治療是有利和有效的。Ⅱ類,對一項評估、操作或治療有反對的證據(jù)或不同意見;Ⅱa,證據(jù)/觀點支持有效性;Ⅱb,證據(jù)/觀點不能很好地支持有效性。Ⅲ類,有證據(jù)表明或廣泛認(rèn)可某項評估/操作或治療是無效的,在某些病例中有害。當(dāng)前有關(guān)NASH患者肝移植評估的數(shù)據(jù)幾乎缺乏。因此,大部分推薦都是II類或III類和C級證據(jù)。
NASH相關(guān)肝硬化的肝移植適應(yīng)證:1.NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床和肝活檢組織學(xué)改變支持NASH,以及組織學(xué)診斷隱源性肝硬化但臨床表現(xiàn)(肝移植前存在3項及3項以上代謝綜合征組分)符合NASH(C級,Ⅰ類)。2.NASH相關(guān)肝硬化患者無論是肝病處于終末期還是出現(xiàn)肝細(xì)胞癌,其在移植名單上的排序應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范(C級,Ⅰ類)。
NASH患者接受肝移植的手術(shù)危險評估:3.NASH肝硬化本身不是肝移植圍手術(shù)期預(yù)后不良的危險因素,但需警惕其心血管危險,因為NASH患者并存多種心血管危險因素,且可能需進(jìn)一步的無創(chuàng)性檢查(C級,Ⅰ類)。4.所有NASH患者都應(yīng)進(jìn)行術(shù)前危險度分層,以除外有癥狀的冠狀動脈疾病,并判斷有無器質(zhì)性心臟病、左心功能不全和肺動脈高壓(C級,Ⅰ類)。5.對于不能完成四項工作活動的代謝當(dāng)量(metabolic equivalence of tasks,METs)或至少有一個中度危險因素的患者,需做進(jìn)一步的心臟檢查(C級,Ⅰ類)。6.移植中心需引進(jìn)對評估肝病患者有經(jīng)驗和興趣的心臟科醫(yī)生(C級,Ⅰ類)。7.應(yīng)盡早與心臟科醫(yī)生討論這些中度危險組人群:可能存在心源性胸痛的患者;確診冠心病并在接受治療或曾做過冠狀動脈重建術(shù)的患者(C級,Ⅰ類)。8.目前沒有充分證據(jù)推薦對正準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植評估的NASH患者做心臟負(fù)荷試驗,負(fù)荷試驗的選擇一定程度上取決于當(dāng)?shù)貙<业慕?jīng)驗(C級,Ⅰ類)。9.無頑固性腹水的患者在肝移植前應(yīng)考慮使用比索洛爾等選擇性β受體阻滯劑,應(yīng)用時需逐步加量且不要在圍手術(shù)期突然開始使用。對于已使用普萘洛爾或卡維地洛預(yù)防靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)繼續(xù)服用這些非選擇性藥物(B級,Ⅱa類)。10.對于沒有服用他汀的患者應(yīng)考慮用普伐他汀,而已使用者則應(yīng)繼續(xù)使用普伐他汀。普伐他汀最好在手術(shù)前一周開始使用。肝移植患者應(yīng)避免應(yīng)用辛伐他汀和阿托伐他汀,因其與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)存在相互作用(B級,Ⅰ類)。
肝移植期間營養(yǎng)狀態(tài)的評估和管理:11.雖然體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)>40kg/m2有可能增加術(shù)后及長期死亡率,但并無證據(jù)支持肝移植患者存在BMI上限。需考慮腹水和周圍性水腫對BMI的影響(C級,Ⅱa類)。12.終末期失代嘗性肝病患者不推薦減輕體重,因可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良(C級,Ⅲ類)。13.代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌患者在等待肝移植期間可嘗試減輕體重(C級,Ⅱ類)。14.包括BMI增加在內(nèi)的所有可能接受肝移植的NASH患者,都應(yīng)請營養(yǎng)專家評估。如果存在營養(yǎng)不良則應(yīng)及時糾正(C級,Ⅰ類)。15.準(zhǔn)備行肝移植患者的飲食評估應(yīng)包括握力、人體學(xué)指標(biāo)和/或主觀整體評價,以客觀判斷患者的營養(yǎng)狀態(tài)并決定是否需要額外補充(B級,Ⅰ類)。16.如果患者仍在肝移植候選名單上,則應(yīng)每年評估膳食營養(yǎng)狀況(B級,Ⅰ類)。
NASH患者肝移植的外科意見:17.對于嚴(yán)重的或頑固性的肥胖患者以及肝移植后NASH復(fù)發(fā)的患者,在肝移植手術(shù)時需考慮減肥手術(shù)(C級,Ⅱa類)。18.建議給嚴(yán)重的病理性肥胖或減肥治療失敗的受者以及合并肝纖維化的進(jìn)展性NASH供體進(jìn)行減肥手術(shù)(C級,Ⅱa類)。
圍手術(shù)期的監(jiān)測:19.當(dāng)手術(shù)危險有可能增加時,尚無對照臨床試驗顯示術(shù)中監(jiān)測心排出量有益,因此無相關(guān)推薦意見(B級,Ⅱ類)。20.不管是何種病因的患者,移植術(shù)后早期血糖控制目標(biāo)都是6~10mmol/L(A級,Ⅱ類)。21.如果在移植術(shù)前就開始了他汀治療,則應(yīng)在術(shù)后階段繼續(xù)使用他汀類藥物(B級,Ⅱ類)。
免疫抑制:22.NASH患者移植后在用CNI和抗代謝藥物抑制免疫時,應(yīng)考慮給予無類固醇治療的方案或早期撤出類固醇(3個月內(nèi))的治療方案。無類固醇方案的誘導(dǎo)治療可考慮用抗胸腺細(xì)胞球蛋白或白介素2受體拮抗劑(B級,Ⅱa類)。23.他克莫司濃度應(yīng)維持在5~8ng/ml,以減少對腎功能和血脂的影響。抗代謝藥物首選麥考酚酯,以減少他克莫司的劑量(B級,Ⅱa類)。24.密切隨訪以早期發(fā)現(xiàn)及治療移植和免疫抑制的不良反應(yīng),例如體重增加、高血壓、高脂血癥、糖尿病和腎功能損害,以預(yù)防NASH復(fù)發(fā)(C級,Ⅰ類)。
NASH患者的術(shù)后監(jiān)測與疾病復(fù)發(fā):25.對患者被切除的肝臟進(jìn)行病理評估以證實與晚期NASH相符的病理特征并排除其他原因的肝?。–級,Ⅰ類)。26.肝活檢的主要目的是進(jìn)行肝組織病理學(xué)診斷和分期。如果NASH是唯一或主要的病變,用Kleiner分級對移植肝活檢組織進(jìn)行評分。為確保結(jié)果的可重復(fù)性,移植中心應(yīng)審查其他地方所做的肝活檢標(biāo)本(C級,Ⅰ類)。27.肝移植后的隨訪應(yīng)包括術(shù)后第1年的超聲檢查,以后每隔2年超聲隨訪以篩查脂肪肝(C級,Ⅱa類)。28.移植后超聲檢出的脂肪肝患者即使肝功能正常,也應(yīng)作肝活檢判斷是否疾病復(fù)發(fā)。如無其他特殊情況,則每3年做一次肝活檢(C級,Ⅱa類)。
NASH患者移植后的處理:29.移植后應(yīng)通過相關(guān)建議和藥物或支持措施將患者的BMI控制在25kg/m2之內(nèi)。酌情將調(diào)整飲食、增加鍛煉以及藥物和外科治療結(jié)合起來(C級,Ⅰ類)。30.移植后患者應(yīng)接受糖尿病篩查,一旦發(fā)現(xiàn)糖尿病則定期監(jiān)測并發(fā)癥。應(yīng)根據(jù)國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來優(yōu)化血糖控制(A級,Ⅰ類)。31.NASH患者肝移植術(shù)后,包括血壓、血脂、糖化血紅蛋白在內(nèi)的心血管疾病危險因素應(yīng)每半年監(jiān)測一次,以減少心血管事件發(fā)生率(C級,Ⅰ類)。32.血壓控制目標(biāo)是140/90mmHg,糖尿病和/或腎功能不全者血壓應(yīng)低于130/80mmHg(A級,Ⅰ類)。33.降血壓藥物可考慮使用鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,因其可能有抗肝纖維化的額外作用(C級,Ⅱ類)。34.建議血液低密度脂蛋白膽固醇的目標(biāo)值為<2.6mmol/L,因為肝移植患者10年心血管事件發(fā)生率大于20%。推薦使用普伐他汀和依折麥布,它們與CNI無相互作用(C級,Ⅱa類)。
NASH患者肝移植:35.必須提高患者對肝病及其病因的認(rèn)識,以改善預(yù)后和減少患者的痛苦經(jīng)歷(未分級)。36.作為綜合治療的一部分,應(yīng)告知患者NASH相關(guān)心血管疾病的危害,指導(dǎo)其飲食和鍛煉(未分級)。37.在肝移植手術(shù)前后給患者提供心理和情緒方面的咨詢及幫助,并提供機會讓患者在術(shù)后給移植小組做匿名反饋(未分級)。
[1]Newsome PN,Allison ME,Andrews PA,et al.Guidelines for liver transplantation for patients with non-alcoholic steatohepatitis.Gut,2012,gutjnl-2011-300886.