黃明來，馬 卓

(湖北工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院，湖北 武漢430068)

雷公藤(Tripterygiumwilfordii)為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，是我國重要的天然藥物資源，主產(chǎn)于云南、貴州、浙江、安徽、湖南和福建等地[1]，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、消腫止痛、殺蟲止血等功效。最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味辛、苦，性涼。入肝、脾二經(jīng)，通十二經(jīng)絡(luò)，其皮有毒，藥用其木質(zhì)部[2]。傳統(tǒng)的藥用部位為其根，也有文獻(xiàn)報道雷公藤莖葉中的化學(xué)成分和根部基本一致，因此，雷公藤地上部分的藥用價值開發(fā)也是值得重視的[3]。

作者從雷公藤的活性成分、藥理作用、毒副作用及其解決方法等方面對雷公藤的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 雷公藤的活性成分

迄今為止，已從雷公藤中分離鑒定了140多種天然化合物，主要為半萜類(包括半萜生物堿類)、二萜類和三萜類，還含有少量木質(zhì)素和其它化合物[4]。

1.1 生物堿類

雷公藤中的生物堿主要是雷公藤堿(Wilfordine)、雷公藤次堿(Wilforine)、雷公藤寧堿(Wilfornine)、雷公藤堿戊(Wilforidine)、雷公藤晉堿(Wilforgine)、雷公藤堿己(Wilformine)、雷公藤堿丁(Wilfortrine)、雷公藤堿庚(Wilforzine)、雷公藤堿辛(Neowilforine)、雷公藤新堿(Euonine)和Triptofordinine F-1、Triptofordinine F-2、Wilfordinine A、Wilfordinine B、Wilfordinine C等[5]。此類化合物主要用于抗菌、殺蟲等，其中一些生物堿也有較強的免疫抑制作用[6]，對生物機體有毒性或強烈的生理作用。

1.2 二萜類

雷公藤中的二萜類化合物分為3種類型：貝殼杉烷型、淚柏醚型和松香烷型。近年來報道的二萜類化合物主要有：Triptobenzenes A～N、Triptoquinone H、5種貝殼杉烷二萜、1種淚柏醚二萜、1種松香烷二萜和16-Hydroxy-19，20-epoxy-kaurane等[7]。藥理實驗證實二萜類化合物為雷公藤的主要活性成分，表現(xiàn)出較強的免疫抑制活性，但毒性較大。

1.3 三萜類

雷公藤中的三萜類化合物主要有：雷公藤內(nèi)酯甲 (Wilforlide A，T1)、雷公藤內(nèi)酯乙 (Wilforlide B)、雷公藤三萜酸A (Triptotriterpenic acid A，T3)、雷公藤三萜酸B (Triptotriterpenic acid B)、雷公藤三萜酸C (Triptotriterpenic acid C，T28)、Selaspermic acid、3，24-Dioxofridelan-29-oic acid、3-Epikatonic acid等[7]。此類化合物多以游離狀態(tài)或成苷、成酯的形式存在于中草藥中，具有溶血、抗癌、抗炎、抗菌及抗病毒等作用[8]。

1.4 倍半萜類

雷公藤中的倍半萜類化合物主要有：雷藤素(Wilfornide)、Triptofordin A、Triptofordin B、Triptofordin C-1、Triptofordin C-2、Triptofordin E、Triptofordin F-l、Triptofordin F-2、Triptofordin F-3、Triptofordin F-4、Triptofordin D-1、Triptofordin D-2、雷公藤類酯、5′-甲氧基-(-)-松脂素、丁香脂素等[9]。此類化合物具有一定的抗腫瘤、強心、抗瘧、抗菌和神經(jīng)毒性等作用[10]。

1.5 其它類化合物

雷公藤中還含有衛(wèi)矛醇、衛(wèi)矛堿、1，8-二羥基-4-羥甲基蒽醌、L-表兒茶素、扁朔藤素、富馬酸、谷甾醇、3-乙酰氧基齊墩果酸、胡蘿卜苷、雷公藤總苷(T) (即雷公藤多苷 GTW)、多糖、葡萄糖、果糖、薩拉子酸、揮發(fā)性成分等[4]。這些化合物共同作用使得雷公藤被廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、紅斑狼瘡和多種自身免疫性疾病及皮膚病等[11]。

2 雷公藤的藥理作用

2.1 免疫系統(tǒng)作用

雷公藤植物中大多數(shù)活性成分具有免疫抑制作用，少數(shù)具有免疫調(diào)節(jié)作用。Yang等[12]在大鼠急性毒性實驗中，給予灌服雷公藤根皮煎劑，發(fā)現(xiàn)大鼠的脾臟、胸腺萎縮，所有淋巴組織內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)減少并大多壞死，且以脾小結(jié)、淋巴小結(jié)等β淋巴細(xì)胞分布的部位病變最為明顯。這些研究證實了雷公藤能全面作用于淋巴細(xì)胞而抑制免疫，尤其對體液免疫的作用較顯著。

雷公藤以其獨特的免疫抑制效應(yīng)在多種自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用。雷公藤對體液免疫亢進(jìn)及免疫復(fù)合物疾病有顯著療效，通過抑制細(xì)胞免疫，減少淋巴因子的產(chǎn)生；同時抑制體液免疫，減少抗體的生成，從而使亢進(jìn)的免疫反應(yīng)減弱，達(dá)到對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。雷公藤對巨噬細(xì)胞的吞噬作用亦有影響，可見其作用涉及免疫應(yīng)答的中央枝和傳出枝。大量的藥理研究表明：雷公藤提取物或其活性單體(如雷公藤甲素、紅素等)可抑制許多炎癥介質(zhì)和免疫因子如一氧化氮(NO)、抗原呈遞細(xì)胞、人嗜酸性粒細(xì)胞、核因子KB(NF-KB)等的產(chǎn)生和釋放，誘導(dǎo)自身或其它細(xì)胞凋亡，并對免疫因子有直接阻斷作用。

2.2 抗排異作用

有報道雷公藤多苷可部分取代環(huán)孢素A(CsA)，有效緩解器官移植的排異作用[13]。雷公藤甲素與環(huán)孢菌素合用有協(xié)同作用，能增強移植抗排斥作用，提高環(huán)孢菌素療效，從而減少環(huán)孢菌素的用量及單獨使用環(huán)孢菌素所致的不良反應(yīng)。

丁文龍等[13]將日本大耳兔的神經(jīng)移植于Wistar大鼠坐骨神經(jīng)，并給移植的大鼠服用雷公藤甲素，與未用藥的對照組比較，用藥組可見再生神經(jīng)纖維長入移植神經(jīng)，并向遠(yuǎn)段坐骨神經(jīng)生長，且移植神經(jīng)和遠(yuǎn)段神經(jīng)內(nèi)的再生神經(jīng)纖維中髓纖維和無髓纖維兼而有之，而對照組大鼠因免疫排斥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)不能再生。

2.3 抗腫瘤作用

已證明雷公藤甲素、乙素和內(nèi)酯酮有抗癌作用。雷公藤的抗腫瘤機理在于其烷化作用抑制了癌細(xì)胞DNA的合成，并調(diào)節(jié)抗體的免疫功能。現(xiàn)已查明約有60種腫瘤細(xì)胞株可以被雷公藤甲素抑制，其中以直腸癌細(xì)胞株HCT-116和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7最為敏感，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞株SNB19和U251次之。雷公藤甲素可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素和乙素抗腫瘤的同時，能抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，并干擾DNA復(fù)制。體外實驗證實雷公藤對乳腺癌細(xì)胞MCF-7和BT20及胃癌細(xì)胞MKN-45、MKN-7和KAT0-Ⅱ的生長都有抑制作用。雷公藤甲素的抗腫瘤作用明顯強于紫杉醇，特別是對卵巢癌和腎癌細(xì)胞的作用尤其突出。推測其作用機制可能與抑制IL-6或其它生長因子的產(chǎn)生有關(guān)[14]，故進(jìn)一步深入研究雷公藤甲素對這類腫瘤的作用機制對于腫瘤的選擇性治療具有重要的意義。

2.4 抗生育作用

研究表明，雷公藤總苷能降低初級精母細(xì)胞核內(nèi)DNA含量，其作用部位包括睪丸、附睪和精子，作用部位和病變程度與給藥總量有關(guān)，最終也可累積至精原細(xì)胞。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雷公藤可使育齡女性患者月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)、陰道細(xì)胞不同程度地萎縮，且生殖器官改變具可逆性，但臨床未見致畸作用的報道[14]。

雷公藤雖然具有明顯抗生育作用，但對一氧化氮合成酶(NOS)顯陽性的睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及NOS活性無明顯影響，這說明雷公藤的抗雄性生育作用不是通過減少NOS的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，也提示用雷公藤抗生育后不會降低間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮的能力，因而不會影響男性的性功能。雷公藤內(nèi)酯酮在不影響機體臟器和生殖器官的情況下，有顯著的雄性抗生育作用，在有效劑量下對機體的毒副作用小[15]。因此，雷公藤內(nèi)酯酮可用于非類固醇類男性避孕前體藥物的研制。

2.5 抗炎作用

雷公藤中的多種化合物均具有抗炎作用。10 mg·kg-1雷公藤總苷對正常大鼠甲醛性足膿腫脹有抑制作用；對佐劑性關(guān)節(jié)炎亦有明顯的抗炎作用；對人鼠瓊脂性關(guān)節(jié)腫和棉球肉芽腫及組胺所致毛細(xì)血管通透性增大均有明顯的抑制作用。雷公藤總苷能阻斷組胺、5-羥色胺對離體腸的作用，但對大鼠腎上腺內(nèi)維生素C含量無影響。說明雷公藤總苷抗炎作用并非由于興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)所致[15]。

2.6 其它作用

雷公藤還具有一定的抗菌作用。據(jù)報道雷公藤對金黃色葡萄球菌、607分枝桿菌、枯草芽孢桿菌、無核桿菌均具有明顯的抑制作用。此外，Lawrence等[16]認(rèn)為雷公藤還對神經(jīng)組織具有一定的保護(hù)作用，可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雷公藤甲素等對于多巴胺(DA)神經(jīng)具有顯著的營養(yǎng)作用。雷公藤可刺激中腦神經(jīng)細(xì)胞的生長，也可以延長皮質(zhì)細(xì)胞的生長過程，還可以對抗外毒素、內(nèi)毒素和興奮神經(jīng)毒素對神經(jīng)細(xì)胞的損害，對細(xì)胞生存具有明顯的保護(hù)作用。

有報道指出雷公藤多苷片對于治療糖尿病、腎病有較好的效果[17]。雷公藤多苷對多種腎病，包括慢性腎小球腎炎、NS、HSPN和LN等均有一定的療效，可以減少尿蛋白的排出[18]。

除了臨床應(yīng)用外，雷公藤還是一種很好的殺蟲劑。雷公藤植物的根皮粉末及其提取物對菜白蝶、蒽麻夜蛾等多種鱗翅目幼蟲以及黃守瓜、鐵甲蟲等害蟲有拒食、胃毒和麻痹作用；對甘蔗棉蚜、棉大卷葉蟲等有觸殺作用[19]。雷公藤對多種害蟲有效，作用方式復(fù)雜，藥效迅速。因此，它具有化學(xué)農(nóng)藥速效的特點而沒有化學(xué)農(nóng)藥的缺點，是一種有良好開發(fā)前景的生物農(nóng)藥。

3 雷公藤毒副作用及其解決方法

雷公藤具有一定的毒副作用，其有效活性成分雷公藤甲素同時也是毒性成分。服用過量雷公藤皮煎煮液可使腎小管變性、壞死，嚴(yán)重時可發(fā)生急性腎功能衰竭而死亡。此外，還可能導(dǎo)致肝、心等功能衰竭，有時會發(fā)生皮膚變態(tài)反應(yīng)等。雷公藤對腸胃影響較大，會出現(xiàn)惡心、嘔吐等現(xiàn)象。長期服用雷公藤會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，對骨骼造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。

3.1 對消化系統(tǒng)的影響

雷公藤所致的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見，口服雷公藤的各種提取物均可引起，且正常劑量即可發(fā)生。一般在用藥后2～15 d出現(xiàn)，表現(xiàn)為口干、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉及便秘等。患者多可耐受，停藥后不良反應(yīng)消失。資料顯示發(fā)生在消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)病例數(shù)為322例(包括肝損傷48例，占全部病例數(shù)的30.7%)[20]。

3.2 對骨髓及血液系統(tǒng)的影響

雷公藤有骨髓抑制作用，可引起白細(xì)胞(WBC)及血小板減少，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、貧血和再生障礙性貧血。據(jù)統(tǒng)計涉及骨髓及血液系統(tǒng)損傷的不良反應(yīng)為12.3%左右[21]。雷公藤甲素對人體外周血淋巴細(xì)胞的毒理學(xué)研究表明，中劑量的雷公藤甲素可引起混合培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，B淋巴細(xì)胞和T4淋巴細(xì)胞對雷公藤甲素毒性作用較為敏感。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇能誘導(dǎo)血栓性淺靜脈炎，同時炎癥反應(yīng)又導(dǎo)致血小板、白細(xì)胞和纖維蛋白沉積而形成血栓[13]。

3.3 對心血管系統(tǒng)的影響

心血管系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心悸、氣短、心率失常。嚴(yán)重者血壓可急劇下降，個別患者出現(xiàn)室顫而導(dǎo)致死亡。據(jù)統(tǒng)計，心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)病例11例(1.0%)，其中死亡4人[21]。

3.4 對免疫系統(tǒng)的影響

賈傳春等[20]對雷公藤多苷片臨床不良反應(yīng)研究表明，治療劑量的雷公藤多苷片會對免疫功能表現(xiàn)出抑制作用，而超量的雷公藤多苷片則會引起淋巴器官的萎縮和淋巴細(xì)胞的壞死。

3.5 其它不良反應(yīng)

服用雷公藤制劑還可導(dǎo)致對生殖系統(tǒng)的損害，其中男性表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動力下降；女性表現(xiàn)為經(jīng)量減少或閉經(jīng)，但停藥后均可以恢復(fù)正常。另外，服用雷公藤還可能引發(fā)皮膚過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、多型性紅斑藥疹、結(jié)節(jié)性紅斑，發(fā)病率一般在10%左右，服用半月后發(fā)生，停藥后，給予相應(yīng)的激素、維生素C和抗過敏藥物即可治愈[22]。其它的一些副作用包括復(fù)視、聽力減退、水腫等。

3.6 雷公藤毒副作用的解決方法

雖然雷公藤臨床應(yīng)用廣泛，但是由于其有效成分也是其有毒部分，故如何在不影響療效的基礎(chǔ)上降低或消除其毒性，一直是研究人員關(guān)注的重點，目前主要的手段是通過改良劑型來降低雷公藤的毒副作用[4]。

目前，臨床上應(yīng)用的雷公藤制劑包括：雷公藤總苷片、雷公藤微囊片、雷公藤緩釋片、雷公藤滴丸、雷公藤雙層栓和雷公藤巴布劑。此外，還有雷公藤注射劑、膜劑、貼劑、軟膏及糖漿等[23]。

雷公藤總苷片利用帶皮的雷公藤根為原料，采用乙醇提取，提取物用低極性有機溶劑處理。藥效學(xué)研究表明：雷公藤總苷片療效好，不良反應(yīng)較少，前景較好。

雷公藤微囊片利用雷公藤的葉片為原料，采用有機溶劑萃取，萃取物用β-環(huán)糊精包合制成微囊片。藥效學(xué)研究表明：雷公藤微囊片確實起到了促進(jìn)溶解、保證療效、降低毒性的作用。

雷公藤緩釋片采用固體分散劑和阻滯劑制成?；颊叻煤?0%的藥物在胃內(nèi)吸收，70%的藥物在腸道吸收，既保持了有效的血藥濃度，也顯著減少了消化道的不良反應(yīng)。

雷公藤滴丸是雷公藤乙酸乙酯提取物的制劑改進(jìn)，具有緩釋、用藥量少、療效明顯、不良反應(yīng)少等特點。

雷公藤雙層栓是雷公藤乙酸乙酯提取物制劑的又一改進(jìn)。雙層栓劑的上層為空白層、下層為含藥層。該藥的最大特點是當(dāng)藥物進(jìn)入肛管后，空白層首先溶化，形成液態(tài)基質(zhì)屏障層，防止藥物層溶化后向上擴(kuò)散，避免了相當(dāng)一部分的藥物由上靜脈經(jīng)門靜脈吸收，而直接從直腸中、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入體循環(huán)，從而繞過了肝臟。該藥生物利用度高，對肝及胃腸道毒性小，對不便口服者不失為一種良好的給藥途徑。

4 展望

目前，雷公藤制劑的生產(chǎn)不夠規(guī)范，不同藥廠所生產(chǎn)藥物的組分及有效成分含量不同，療效各異，從而在一定程度上制約了雷公藤的推廣和開發(fā)，且都面臨著毒副作用大的問題。

納米技術(shù)的發(fā)展為雷公藤制劑的研發(fā)提供了新的方向，為雷公藤制劑在微囊、微乳方面的發(fā)展提供了很大的空間，對降低雷公藤毒副作用意義非凡。鑒于天然產(chǎn)物生理活性的相互協(xié)同性、作用范圍的多靶點性，對雷公藤的研究除了毒性單體化合物的分離與提純外，還應(yīng)進(jìn)行整體研究，發(fā)揮其所含活性化合物的綜合作用，對其臨床應(yīng)用才具有真正的價值。

目前，雷公藤需求量大而資源相對緊張，有研究者利用內(nèi)生真菌發(fā)酵獲取其次生代謝產(chǎn)物；還可以通過組織和細(xì)胞培養(yǎng)、化學(xué)合成以及生物合成的基因修飾等途徑來獲得雷公藤活性成分。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，雷公藤的應(yīng)用會得到更大的發(fā)展。

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