陳白靈

(玉林市骨科醫(yī)院藥劑科，廣西玉林537000)

黃酮類化合物的藥理活性研究新進展

陳白靈

(玉林市骨科醫(yī)院藥劑科，廣西玉林537000)

黃酮類化合物廣闊分布于植物中，近年來研究顯示，其具有多種藥理活性。本文對黃酮類化合物在抗炎、抗菌和抗病毒、抗腫瘤、抗氧化自由基等方面的藥理活性進行綜述。

黃酮類化合物；藥理活性；研究進展

黃酮類化合物(Flavonoids)是指兩苯環(huán)(A環(huán)與B環(huán))通過C3聯(lián)接而成的一系列化合物，即具有C6-C3-C6結(jié)構(gòu)，以2-苯基色原酮為母核的化合物。結(jié)構(gòu)中不含糖基的黃酮類化合物為黃酮苷元，而連有糖基的為黃酮苷。大多數(shù)植物體內(nèi)例如蕓香科、菊科、玄參科等科屬的植物中都含有黃酮類化合物。其在植物體內(nèi)大部分以與糖結(jié)合成苷類的形式存在，主要是O-糖苷和少數(shù)的C-糖苷，例如牡荊素、葛根素。根據(jù)C3的氧化程度和B環(huán)的連接位置等的不同，又可將其分為下列幾類：黃酮和黃酮醇、黃烷酮和黃烷酮醇、異黃酮和異黃烷酮、查耳酮、二氫查耳酮等。由于其結(jié)構(gòu)的千差萬別，所以其生理活性也有多種，例如：抗炎、抗菌和抗病毒活性、抗腫瘤活性、抗氧化自由基活性等。本文就其藥理活性的進展進行綜述：

1 黃酮類化合物對心血管系統(tǒng)活性

近年來黃酮類化合物的研究取得了很大的進步，目前臨床治療冠心病的有效中成藥均含黃酮類化合物，人工合成的去氧黃酮—立可定(Recordil)對冠狀血管有明顯的擴張作用，并且能增加冠狀動脈流量；槲皮素、蘆丁、葛根素和燈盞花素等臨床主要應用于對缺血性腦損傷的保護；由銀杏葉制成的舒血寧含有黃酮和雙黃酮類化合物，可用于冠心病和心絞痛的治療[1]。

許春國[2]觀察杜仲糖苷對腎性高血壓大鼠血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)表達，血清一氧化氮(NO)合成和釋放。以探討杜仲提取物杜仲糖苷降壓的機制。實驗結(jié)果表明，杜仲糖苷能降低腎性高血壓大鼠的血壓，降低大鼠血漿血管緊張素Ⅱ的含量，增加大鼠血清一氧化氮的表達。不同劑量的杜仲葉水提醇沉液對兔血壓及心率有一定的影響，該提取液使兔的收縮壓和舒張壓顯著降低，心率減慢。其機制可能與杜仲葉所含的紫丁香苷對血管緊張素和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的抑制有關(guān)[3]。

廣棗的有效成分是廣棗總黃酮(TFFC)，對心血管系統(tǒng)有顯著的作用。實驗證明TFFC具有Ca2+拮抗作用，能夠改善心肌缺血，提高心肌耐缺氧能力以及其抗氧化作用，對多種心律失常模型有顯著的拮抗作用[4]。

2 黃酮類化合物抗炎、抗衰老和調(diào)節(jié)免疫活性

致病菌激活宿主免疫細胞產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，例如IL-1β、PGE2和LTB4。實驗證實質(zhì)量濃度為1 μg/ml的黃芩甲醇提取物黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素均無細胞毒性，均可使脂多糖誘導的IL-1β的合成降低50%以上。說明這三種黃酮類化合物抗炎作用幾乎與作為標準抗炎類固醇的強的松龍一樣強。黃芩素對蛋白激酶C(PKC)有特異性抑制作用，可改善由右旋糖普硫酸鹽所誘導的大腸炎癥狀，其作用類似于磺胺撒克西[5]。豹皮樟總黃酮通過抑制大鼠關(guān)節(jié)滑膜細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的表達，減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞，抑制膝關(guān)節(jié)炎癥反應，抗炎機制可能與調(diào)節(jié)免疫功能、減少細胞因子生成以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的蛋白表達有關(guān)[6]。

石新蘭等[7]發(fā)現(xiàn)抗氧化劑亞硒酸鈉及甘草類黃酮和維生素E一樣，能不同程度上抑制小鼠肺泡Ar-thus血管炎的發(fā)生，證明了甘草類黃酮類化合物具有抗氧化作用。Aquila等[8]通過研究Cayaponia tayuya根中的黃酮類化合物vicenin-2、spinosin、isovitexin和swertisin的抗炎活性，發(fā)現(xiàn)這些黃酮類化合物都具有抑制COX-2酶和對iNOS酶誘導活性的作用。淫羊藿總黃酮對老年大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌有調(diào)節(jié)作用，證明了黃酮類化合物的抗衰老作用。

目前，尚不完全清楚黃酮類化合物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗衰老的具體作用機制，但大多數(shù)研究都表明其抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗衰老作用的活性是以黃酮類化合物的抗氧化活性為基礎(chǔ)的[9]。

3 黃酮類化合物抗菌和抗病毒活性

類黃酮化合物都具有廣譜抗菌特性。大量文獻表明，多數(shù)的類黃酮化合物對革蘭氏陽性菌的抑制率較明顯大于對革蘭氏陰性菌的，對于一些霉菌和酵母菌等真菌的抑制作用相對較弱。對于類黃酮化合物的抗菌作用機制學說有多種，例如：謝鵬等[10]指出類黃酮化合物為多酚類化合物，可破壞細胞壁及細胞膜的完整性，從而抑制微生物的生長。殷彩霞等[11]指出，類黃酮化合物及其衍生物一般呈弱酸性，能使蛋白質(zhì)凝固或變性，故有殺菌和抑菌作用。帕孜來提·拜合提等[12]研究表明紅景天的總黃酮對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌有抑制作用，但是多糖沒有抑菌作用。研究發(fā)現(xiàn)鼠曲草提取物對常見致病細菌的抑制作用，抑菌效果為金黃色葡萄球菌＞沙門氏菌抑制＞枯草芽孢桿菌＞大腸桿菌[13]。

不同溶劑對于春花胡枝子黃酮含量不同，其不同對體外的抗菌作用存在很大差異。植物不同部位黃酮類化合物的抑菌活性也是不同的，對于金根花和葉提取和抑菌作用的研究發(fā)現(xiàn)，葉中的含黃酮量較高，其抗菌作用高于花[14]。

劉爽[4]研究了廣棗中的總黃酮對CVB3病毒引起細胞凋亡的影響，實驗表明：廣棗中總黃酮對HeLa細胞和乳鼠心肌細胞有效抑制CVB3病毒引起的細胞病變數(shù)(P＜0.05)，對病毒繁殖及細胞凋亡有抑制作用。由此可說明廣棗的總黃酮體外對心肌細胞有保護作用，其保護機制主要是通過凋亡病毒性心肌炎發(fā)病過程中心肌細胞來完成的。

4 黃酮類化合物抗腫瘤活性

正是由于黃酮類化合物具有極大的抗腫瘤潛力，所以其已成為藥物化學研究的熱點。黃酮類化合物的抗腫瘤作用機制多種多樣，包括抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、干擾細胞信號傳導和調(diào)節(jié)抑癌基因等[15]。

從生長于印度的一種名叫Dysoxylum bineeta riferum的植物中提取的一種細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑Flavopiridol，其大量的體內(nèi)外試驗證實，F(xiàn)lavopiridol對多種腫瘤都具有強烈的抑制作用。其作用機制包括直接抑制CDK1-9的活性等，從而誘導腫瘤細胞凋亡和抗血管生成[16]。Ko等[17]通過對36種黃酮類化合物的研究發(fā)現(xiàn)：楊梅素(Myricetin)對基質(zhì)金屬蛋白酶-2的抑制能力最強。其體外研究表明，Myricetin對人類結(jié)腸癌細胞有一定的抑制率。Erhart等[18]發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物能誘導HCT2116結(jié)腸癌細胞凋亡，其機制包括激活Caspase-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10和減少抗凋亡因子Bcl-2的蛋白表達，黃酮類化合物能誘導釋放線粒體凋亡誘導因子(AIF)而觸發(fā)Caspase非依賴性的細胞凋亡途徑，從而引起細胞凋亡。

許多天然黃酮類化合物其抗腫瘤作用機制復雜和作用靶點多樣。因此，了解已知具有好的抗腫瘤活性的黃酮類化合物的作用機制對于尋找新的抗腫瘤藥物靶點及抗腫瘤藥物的設(shè)計具有重要意義。

5 黃酮類化合物抗氧化活性

人工合成的抗氧化劑數(shù)量少和效果有限，還有一定的毒性。從植物中提取的黃酮類化合物具有較強的清除自由基的能力[19]。研究表明黃酮類化合物中的2，3雙鍵、4位羰基和3或者5位羥基對于其抗氧化活性有著重大貢獻。而黃酮類化合物的一些藥理活性也往往以其抗氧化自由基為基礎(chǔ)。張海生等[20]研究蜂蛹黃酮的體外抗氧化活性，實驗表明蜂蛹黃酮對產(chǎn)生的活性氧自由基有明顯的抑制作用，且呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系；崔永明等[21]采用Schaal烘箱法以過氧化值(POV)為指標，研究甘草總黃酮對油脂的抗氧化活性。結(jié)果顯示甘草總黃酮對四種食用油脂(菜籽油、大豆油、花生油、豬油)均有良好的抗氧化效果；苦蕎麩總黃酮對高脂血癥大鼠有降酯和抗氧化作用，結(jié)果表明苦蕎麩能提高其血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSHOPx)活性，抑制血清脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生[22]。

黃芩甲醇提取物可明顯抑制肝脯氨酸和丙二醛(MDA)的生成，顯示黃芩甲醇提取物可抑制由膽總管結(jié)扎(BDL)或四氯化碳(CCl4)誘導的大鼠肝纖維化和脂質(zhì)過氧化。

6 黃酮類化合物抗抑郁活性

近年來，黃酮類化合物的抗抑郁作用也逐漸引起人們的關(guān)注。但是黃酮類化合物抗抑郁作用機制很復雜[23]。貫葉金絲桃總黃酮能明顯縮短小鼠絕望模型懸尾實驗(FST)和強迫游泳實驗(TST)的不動時間，表現(xiàn)出抗抑郁的活性[24]；同屬植物元寶草總黃酮也能明顯縮短小鼠FST的不動時間，且存在劑量依賴關(guān)系[25]。N?ldner等[26]從貫葉金絲桃中提取出金絲桃苷、槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷等多種黃酮類化合物，對于小鼠均能表現(xiàn)出明顯的抗抑郁活性，其中槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷作用最強，作用與丙咪嗪相當。

通過采用反復腦缺血再灌注模型制備小鼠的腦卒中模型，并于術(shù)后進行腦卒中小鼠強迫游泳實驗。實驗發(fā)現(xiàn)黃蜀葵總黃酮(TFA)的高、中及低濃度均能有效縮短腦卒中后小鼠強迫游泳的不動時間，表明TFA對腦卒中后小鼠行為絕望實驗具有一定的改善作用[27]。

7 其他活性

此外，許多黃酮類化合物還具有止咳祛痰平喘和護肝解肝毒等藥理活性，對于急、慢性肝炎、肝硬化、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、化學性肝損傷、缺血/再灌注性肝損傷、免疫性肝損傷等實驗性肝損傷均有不同程度的保護作用[28]。例如：水飛薊素對中毒性肝損傷、急慢性肝炎和肝硬化等有良好的療效。淫羊藿黃酮、黃岑素和黃岑苷能抑制肝組織脂質(zhì)過氧化，并且提高肝臟超氧化物歧化酶(SOD)活性，以減少肝組織脂褐素形成，能保護肝臟。

8 展望

隨著技術(shù)的發(fā)展和人們對黃酮類化合物研究的加深，越來越多黃酮類化合物被發(fā)現(xiàn)，并且很多以黃酮類成分的制劑已應用于臨床。但是，關(guān)于黃酮的很多方面我們還缺乏足夠的了解，例如：作用機制、吸收和代謝機制和藥理活性選擇性差等，這些都限制了黃酮類化合物的進一步發(fā)展。因此，我們?nèi)孕枰獙S酮類化合物進行深入研究，研究其構(gòu)效關(guān)系。在構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計出以黃酮類化合物為先導的化合物，并且對其進行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，開發(fā)出具有高針對性和高效性的新一代藥物。這對于以黃酮類化合物為主要成分的新藥發(fā)展有重大的影響，也對其在臨床中的應用提供重要的依據(jù)[29]。

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Advances in the research of the pharmacological activities of Flavonoids.

CHEN Bai-ling.Department of Pharmacy,Orthopedics Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi,CHINA

Flavonoids are one of the polyphennolic compounds existing extensively in plant kingdom with high biological activities on scavenging free radicals,anti-bacteria,antivirus,anti-tumour and antioxidation.This paper summarizes the recent progress of flavonoid compounds in pharmacological research.

Flavoniod compounds;Pharmacological effects;Advance

R284

A

1003—6350(2012)09—119—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.09.052

；2011-12-06)

陳白靈(1972—)，女，廣西博白縣人，主管藥師，本科。