熊瑛綜述，章詩(shī)富審校

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東湛江524000）

Th17細(xì)胞與呼吸道變應(yīng)性疾病的研究進(jìn)展

熊瑛綜述，章詩(shī)富審校

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東湛江524000）

Th17細(xì)胞是新近認(rèn)定的不同于Th1和Th2的特有T細(xì)胞系，與其他免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)介導(dǎo)各種免疫反應(yīng)，在一些原來(lái)認(rèn)為由Th1、Th2介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病中起重要作用。本文對(duì)Th17細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子：IL-17、IL-6、INF-α及相關(guān)細(xì)胞因子IL-23在變應(yīng)性疾病中的作用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Thl7細(xì)胞；變應(yīng)性疾??；IL-17；IL-6、INF-α；IL-23

變態(tài)反應(yīng)性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）簡(jiǎn)稱變應(yīng)性鼻炎，又稱過(guò)敏性鼻炎。它是指特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的介質(zhì)（主要是組胺）釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反應(yīng)疾病。它的發(fā)生有3個(gè)必要條件：⑴特異性抗原—引起機(jī)體免疫反應(yīng)的物質(zhì)；⑵特應(yīng)性個(gè)體；⑶特異性抗原與特應(yīng)性個(gè)體二者相遇[1]。

1 呼吸道變應(yīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制

變應(yīng)性鼻炎屬IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)，也叫I型超敏反應(yīng)。當(dāng)特異性抗原進(jìn)入特應(yīng)性個(gè)體后，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的免疫球蛋白E(IgE)抗體（也稱反應(yīng)素），并附著于介質(zhì)細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）的表面，機(jī)體就處于致敏狀態(tài)。當(dāng)相同的抗原再次進(jìn)入該機(jī)體時(shí)，此抗原則與介質(zhì)細(xì)胞表面的IgE“橋聯(lián)”，并激發(fā)細(xì)胞膜產(chǎn)生一系列生化變化，破裂并脫顆粒。從被排出的顆粒和細(xì)胞內(nèi)釋放出生物活性介質(zhì)，如組胺、白三烯、緩激肽等，這些介質(zhì)引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌收縮和腺體分泌增多等病理變化，機(jī)體處于過(guò)敏狀態(tài)，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。呼吸道變應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典理論認(rèn)為Thl/Th2類細(xì)胞及其細(xì)胞因子失衡的學(xué)說(shuō)得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可，Thl/Th2都是輔助性細(xì)胞（Th0）亞群。Thl釋放細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-γ（IFN-γ）和白介素-12（IL-12）；Th2釋放細(xì)胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5），兩種細(xì)胞及因子間相互作用、制約和調(diào)控，共同參與免疫應(yīng)答反應(yīng)。當(dāng)Th2及其細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生或加重炎癥反應(yīng)；相反，炎癥反應(yīng)減輕或被抑制。但是隨著研究的深入，這種Thl、Th2失衡理論并不能解釋呼吸道變應(yīng)性疾病的所有病理過(guò)程。人們漸漸認(rèn)識(shí)到，T細(xì)胞亞群有一個(gè)新成員—Th17細(xì)胞，它在呼吸道變應(yīng)性疾病中發(fā)揮著巨大作用，從而使呼吸道變應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制的理論體系得到補(bǔ)充和完善。

2 Th17細(xì)胞

近幾年來(lái)，一種除Thl和Th2細(xì)胞外的獨(dú)立的CD4+T細(xì)胞譜系受到越來(lái)越多的關(guān)注，因其分泌的效應(yīng)細(xì)胞因子以IL-17為主，故命名為Th17細(xì)胞。它是在實(shí)驗(yàn)建立自身免疫性腦脊髓炎(Exerimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Collagen induced arthritis，CIA)這兩種自身免疫性疾病的動(dòng)物模型時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，Th17細(xì)胞亞群不同于Thl、Th2細(xì)胞亞群，它產(chǎn)生白介素-17（IL-17）、白介素-6（IL-6）和干擾素-α（INF-α）而不產(chǎn)生IFN-γ、IL-2、IL-5和IL-4，所以被稱為Th17胞亞群[2-3]。Th17細(xì)胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)（防御胞外病原菌的感染）、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥、哮喘等的發(fā)生和發(fā)展。

3 Th17細(xì)胞的分化與IL-17

CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞亞群的分化是一個(gè)獨(dú)立的過(guò)程，它不依賴于Thl或Th2細(xì)胞亞群及其分泌的細(xì)胞因子，也不依賴于Thl或Th2細(xì)胞亞群分化的轉(zhuǎn)錄因子，Th17的分化有其特殊的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子。IL-lβ和INF-α協(xié)同IL-6或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）是啟動(dòng)初始CD4+T細(xì)胞分化成Th17的主要細(xì)胞因子。IL-23在Th17細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增與維持過(guò)程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過(guò)程中非常最要。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-23通過(guò)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT 3)的磷酸化而促進(jìn)IL-17的分泌[4]，但I(xiàn)L-23可能不參與Th17細(xì)胞的早期分化。有研究表明，缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒(méi)有Th17細(xì)胞的存在[5]，提示在缺乏IL-23時(shí)即使Th17細(xì)胞能正常產(chǎn)生但不能正常擴(kuò)增或生存。與Th1細(xì)胞分化過(guò)程中表達(dá)T-bet基因、STATl和STAT4，Th2細(xì)胞分化的過(guò)程中表達(dá)GATA3基因和STAT6相似，Th17細(xì)胞的分化過(guò)程中可特異性地表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子STAT3和孤獨(dú)核受體RORyt[6]。1L-6誘導(dǎo)Th17細(xì)胞自分泌IL-21，后者通過(guò)正反饋?zhàn)饔谜T導(dǎo)IL-21和IL-23R的表達(dá)，同時(shí)IL-21亦可誘導(dǎo)STAT3表達(dá)，并和IL-23共同誘導(dǎo)RORyt表達(dá)，從而促進(jìn)IL-17的分泌[7]。

Th17以產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子IL-17(IL-17A)為特征。A～F六種IL-17組成IL-17家族，Th17在IL-17A之外特別表達(dá)IL-17F。Th17還產(chǎn)生其他促炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-22和IL-26。通常所指的IL-17即為IL-17A。IL-17除由Th17細(xì)胞產(chǎn)生外，其他固有免疫細(xì)胞γδT細(xì)胞、NK T細(xì)胞亞群等亦可產(chǎn)生，IL-17R廣泛分布于各種細(xì)胞表面。

IL-17A主要的生物學(xué)效應(yīng)有：①促進(jìn)中性粒細(xì)胞在局部的募集、活化。②IL-17A能增加成纖維細(xì)胞表達(dá)纖維母細(xì)胞粘附分子，它在氣道上皮細(xì)胞的表達(dá)使嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞更易粘附于支氣管上皮細(xì)胞；③IL-17A還可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞等釋放IL-6、IL-8、IL-13、前列腺素E2、粒細(xì)胞集落刺激因子和基質(zhì)蛋白酶等細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)。故IL-17A作為強(qiáng)大的促炎因子在宿主抗細(xì)菌感染免疫中發(fā)揮著重要作用[8]。

一系列動(dòng)物模型以及相關(guān)人類疾病研究表明，Th17及其細(xì)胞因子IL-17的表達(dá)變化與很多疾病的發(fā)生以及發(fā)展相關(guān)。這主要有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等，多種自身性疾病以及哮喘等患者的血清及組織中檢測(cè)到了IL-17的高表達(dá)。在感染性疾病方面：許多慢性病毒感染性疾病，如病毒性肝炎、艾滋病、呼吸道病毒感染等疾病中都出現(xiàn)Th17細(xì)胞高表達(dá)的現(xiàn)象，不僅如此，還證實(shí)在細(xì)菌感染、寄生蟲(chóng)感染疾病中均出現(xiàn)了Th17細(xì)胞高表達(dá)的現(xiàn)象，但是它們?cè)诩膊∵^(guò)程中的病理作用不盡相同。

4 Th17與哮喘

IL-17的表達(dá)水平在哮喘患者的肺組織、痰液、肺泡灌洗液(BALF)或血清中均明顯升高，而且患者氣道高反應(yīng)性(AHR)的嚴(yán)重程度與IL-17的表達(dá)水平密切相關(guān)[9]，如前所述，IL-17A的主要功能是募集中性粒細(xì)胞，促進(jìn)多種炎癥因子的釋放。如IL-6和IL-8具有強(qiáng)大的促炎作用，但這些作用似乎并不能促進(jìn)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的哮喘的發(fā)生發(fā)展，由此IL-17A將研究者的視線引入了對(duì)“非Th2型”哮喘病機(jī)的研究。Amin等[10]則將哮喘根據(jù)是否以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主分為特異質(zhì)與非特異質(zhì)型(即嗜酸性粒細(xì)胞型與非嗜酸性粒細(xì)胞型)，前者以Th2型氣道炎癥為主，病變組織中嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4細(xì)胞、IL-5細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)增加，并伴血清IgE水平升高，后者為非特異質(zhì)型氣道炎癥，以中性粒細(xì)胞、IL-8細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為主，無(wú)伴血清IgE水平升高。研究表明，哮喘患者的病情嚴(yán)重程度、支氣管黏膜上皮細(xì)胞的損傷程度以及其對(duì)類同醇激素的敏感度均與哮喘的特異質(zhì)分型有關(guān)[10]。

Th17細(xì)胞在“Th2型”哮喘中的作用，即在Th17細(xì)胞介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞占主導(dǎo)的哮喘模型中，有人用卵清蛋白(OVA)重復(fù)刺激形成的小鼠哮喘模型進(jìn)行研究，研究表明，IL-17在過(guò)敏性哮喘的不同階段發(fā)揮不同作用。在致敏階段，IL-17缺失的小鼠氣道高反應(yīng)性、肺泡內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞的數(shù)量與對(duì)照組相比明顯降低，肺部的炎癥比對(duì)照組減弱[11]，說(shuō)明IL-17在小鼠哮喘致敏階段是必需的。在效應(yīng)階段，IL-17則對(duì)哮喘發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用。其具體機(jī)制還不十分明確。TNF-α是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子之一。TNF-α可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生。中和TNF-α抗體可以減輕酸粒細(xì)胞占主導(dǎo)作用的氣道炎癥，并且對(duì)哮喘具有一定的治療作用[12]。推測(cè)TNF-α可能在此過(guò)程中存在作用。

Th17細(xì)胞在“非Th2型”哮喘中的作用，即在Th17細(xì)胞介導(dǎo)中性粒細(xì)胞占主導(dǎo)的哮喘模型中的作用，另外近年來(lái)調(diào)查研究顯示過(guò)敏性哮喘(以嗜酸粒細(xì)胞為主)僅占所有哮喘發(fā)病的41%左右，而另外59%的哮喘以中性粒細(xì)胞為主[13]，說(shuō)明約一半以上的哮喘并非是由于過(guò)敏原或特應(yīng)性升高引起的，因此中性粒細(xì)胞在哮喘中的作用越來(lái)越受到重視，而IL-17的主要作用就是招募中性粒細(xì)胞，所以Th17在哮喘中的作用也相應(yīng)地越來(lái)越被廣大學(xué)者所關(guān)注。實(shí)驗(yàn)表明，在哮喘患者的痰、支氣管肺泡灌洗液和血清中，IL-17高表達(dá)，且IL-17表達(dá)水平與氣道超敏反應(yīng)嚴(yán)重程度一致[13]。由此認(rèn)識(shí)到IL-17可能在此型哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。

IL-23屬IL-12炎癥因子家族成員，它廣泛參與體內(nèi)免疫過(guò)程，調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的分化發(fā)育、增殖及炎癥反應(yīng)[14]。IL-23通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜表面IL-23受體（IL-23R）復(fù)合物，刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞激活。IL-23R復(fù)合物由IL-12 Rβ1和IL-23R兩個(gè)亞基構(gòu)成[15]。已有大量研究報(bào)道，在早期啟動(dòng)抗原特異性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用的IL-23/IL-17通路，有人稱之為IL-23-Th17軸，參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制。其可能的機(jī)制為IL-23通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜表面/ IL-23R刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，激活I(lǐng)L-17細(xì)胞增殖，從而使IL-23-IL-23R-Th17-IL-17軸的紊亂，導(dǎo)致急性哮喘的發(fā)作。

有研究表明鼻與氣管解剖生理上的關(guān)系十分密切，用組織胺激發(fā)試驗(yàn)可以引起患者氣道高反應(yīng)，AR可導(dǎo)致支氣管阻力增加和肺順應(yīng)性降低，甚至PaO2下降，經(jīng)藥物治療AR后肺功能指標(biāo)又可恢復(fù)正常，變應(yīng)性鼻炎是誘發(fā)支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素之一，兩種疾病常常相伴隨或先后發(fā)生。有研究表明哮喘患者中AR的發(fā)病率為28%～50%[16]，約75%的外源性哮喘患者有季節(jié)性或常年性過(guò)敏性鼻炎。由于變應(yīng)性鼻炎和支氣管哮喘在流行病學(xué)、病理生理學(xué)和免疫病理學(xué)等諸方面的密切聯(lián)系和治療原則多方面有著共同性，提示上下呼吸道炎癥反應(yīng)具有高度一致性，從而提出了“一個(gè)氣道，一個(gè)疾病”（One airway，one disease）的概念。另外，研究發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏性鼻炎的鼻腔分泌物中可檢測(cè)到IL-17，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與血清的IL-17水平呈正相關(guān)[17]。方麗波等[18]報(bào)道，IL-17在伴哮喘的鼻息肉病中促進(jìn)了嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及黏膜的重塑。以上研究均提示Th17與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生可能有密切關(guān)系，可能與哮喘有類似的機(jī)制。

綜上所述，隨著人們對(duì)Th17細(xì)胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在很多自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥以及皮膚疾病、感染免疫、移植免疫以及腫瘤免疫中均起到了不可忽視的作用，且其在哮喘疾病中的機(jī)制也有一定認(rèn)識(shí)，但在變應(yīng)性鼻炎方面研究還較少，Th17細(xì)胞在變應(yīng)性鼻炎中的真正作用機(jī)制還未明確，雖然已有文獻(xiàn)報(bào)道，但大多來(lái)源于實(shí)驗(yàn)性結(jié)論，還有待于臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，進(jìn)一步開(kāi)拓。

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Progress in the study of Thl7 cell and allergic airway disease.

XIONG Ying,ZHANG Shi-fu.Department of Ear,Nose, Throat,Head&Neck Surgery,Affiliated Hospital to Guangdong Medical Collage,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA

Thl7 cells were identified as a distinct T-cell lineage different from Thl and Th2 recently，with the function of cooperatively mediate various inununologic responses and playing important roles in allergic diseases with other immune cells which were considered to be mediated by Th1 and Th2 originally．This review will summarize the roles and the progress in research of Thl7 cells and its cytokines:IL-17 IL-6、INF-α and related to it:IL-23 in allergic disease.

Thl7 cell;Allergic disease;IL-l7;INF-α;IL-6;IL-23

R562

A

1003—6350（2012）02—125—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.02.056

2011-08-15）

熊瑛（1971—），女，陜西省銅川市人，主治醫(yī)師，碩士在讀。