齊相薇，張湘寧，黃培春

(廣東醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，廣東湛江524023)

抗腫瘤海洋生物活性物質(zhì)的研究進(jìn)展

齊相薇，張湘寧，黃培春*

(廣東醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，廣東湛江524023)

海洋占地球表面積的大約四分之三，那里棲息的生物物種構(gòu)成的生物學(xué)與化學(xué)的多樣性，使海洋有可能成為抗腫瘤藥物的來(lái)源，因此，從海洋中尋找和開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物是一個(gè)前途廣闊的新領(lǐng)域。近十幾年來(lái)，已從不同的海洋生物中分離鑒定了許多結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤活性物質(zhì)，這些藥物表現(xiàn)出的抑制增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力，對(duì)已有的抗癌藥物而言，極大補(bǔ)充了它們的作用，顯示出誘人的研究開(kāi)發(fā)前景。本文擬結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道闡述從海洋動(dòng)物、海洋植物和海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的研究開(kāi)發(fā)進(jìn)展。

抗腫瘤活性物質(zhì)；海洋動(dòng)物；海洋植物；海洋微生物

海洋覆蓋著地球表面積的71%，是生命的發(fā)源地，所以海洋生物資源豐富、種類繁多、數(shù)量龐大，占地球生物物種的80%以上。海洋環(huán)境包括高壓，低溫，無(wú)光照，局部低溫，高鹽等生命極限環(huán)境以及營(yíng)養(yǎng)分布不均等，生態(tài)環(huán)境非常復(fù)雜多樣。因此生活在這種惡劣環(huán)境下的海洋生物，在適應(yīng)這種極端特殊環(huán)境的同時(shí)，在長(zhǎng)期的進(jìn)化中形成了自己獨(dú)特的代謝和生理功能，并能產(chǎn)生陸地生物所沒(méi)有的代謝產(chǎn)物。腫瘤是現(xiàn)代社會(huì)威脅人類健康的重要疾病，從海洋生物及其代謝產(chǎn)物中篩選和提取具有特異化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然活性物質(zhì)成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源。近年來(lái)海洋生物抗腫瘤研究已漸成熱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)獨(dú)特來(lái)源的各種各樣的海洋生物具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，其中一些混合物已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)[1-2]。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)從海洋動(dòng)物、海洋植物及海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的研究開(kāi)發(fā)進(jìn)展作一綜述。

1 海洋動(dòng)物

地球上已知的生物種類有70%屬于動(dòng)物界，從已進(jìn)行較多研究的海洋動(dòng)物來(lái)看海綿(Callyspongia aerizusa)、海鞘等海洋無(wú)脊椎動(dòng)物是抗腫瘤活性物質(zhì)的重要來(lái)源。目前從海綿、海鞘中就已篩選分離到十幾種抗腫瘤新藥，此外從鯊魚(yú)、苔蘚動(dòng)物、海兔、棘皮動(dòng)物、裸鰓動(dòng)物、?？戎幸餐瑯影l(fā)現(xiàn)了許多具有潛在實(shí)用價(jià)值的抗腫瘤活性物質(zhì)。

抗腫瘤藥物Aplidin是一種來(lái)自于海洋具有抗多發(fā)性骨髓瘤活性的混合物，它是一種環(huán)狀的縮酚酸肽，來(lái)自地中海背囊類動(dòng)物Aplidium[3]。Aplidin在臨床范圍內(nèi)有強(qiáng)大的對(duì)抗多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的活性，其中包括對(duì)傳統(tǒng)或新穎耐藥細(xì)胞也有相同的效果。盡管細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附介質(zhì)與骨髓微環(huán)境的相互作用使多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)的治療方法(地塞米松或細(xì)胞毒素的化療等等)不敏感[4-5]，但Aplidin在多發(fā)性骨髓瘤與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)合培養(yǎng)模式中能夠克服這些保護(hù)因素。此外Aplidin與已知的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物包括硼替佐米有協(xié)同作用。在體外臨床評(píng)價(jià)的Aplidin在幾個(gè)小時(shí)就可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。它的作用是通過(guò)p38的激活和增殖基因和抗凋亡基因的抑制和凋亡基因的上調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Aplidin在老鼠模型體內(nèi)同樣也具有抗多發(fā)性骨髓瘤的活性。Aplidin在臨床前體內(nèi)外的研究中都具有抗多發(fā)性骨髓瘤的活性,加上它良好的安全性使它為臨床研究提供了基礎(chǔ)。

Ecteinascidin 743是一種分離自加勒比海的海鞘Turbinata的四氫異喹啉生物堿，具有非常強(qiáng)大的抗腫瘤活性，目前已進(jìn)入對(duì)卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和兒科癌癥治療Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ecteinascidin 743能夠?qū)NA小溝中的鳥(niǎo)嘌呤殘基進(jìn)行選擇性的烷基化作用，能與核蛋白發(fā)生相互作用，并且可以顯著提高腫瘤細(xì)胞的p53表達(dá)水平，是一種有效的有絲分裂拮抗劑。其對(duì)L1210白血病細(xì)胞和小鼠P388細(xì)胞的IC50分別為0.000 9 μg/ml和0.003 8 μg/ml，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的療效[6-7]。

MML(Meretrix meretrix linnaeus)是通過(guò)層析方法從海洋生物文蛤體內(nèi)分離出的一種新的抗腫瘤蛋白質(zhì)。這種高度提純的MML是一種大分子蛋白質(zhì)。MML在體外對(duì)一些癌細(xì)胞包括人肝癌細(xì)胞BEL-7402乳腺癌細(xì)胞MCF-7和大腸癌細(xì)胞HCT116都有顯著的細(xì)胞毒性。可是發(fā)現(xiàn)它對(duì)NIH3T3和人良性乳腺腫瘤MCF-10A無(wú)抑制作用。這些說(shuō)明MML對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用通過(guò)增加細(xì)胞膜的通透性和抑制微管的聚合來(lái)實(shí)現(xiàn)的[8]。

BA-TPQ是海洋海綿動(dòng)物Makaluvamine中新發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，在體內(nèi)外對(duì)很多癌細(xì)胞系都具有抗癌活性，包括乳腺癌和前列腺癌的老鼠移植瘤都具有很強(qiáng)的抑制作用。BA-TPQ表現(xiàn)出來(lái)的強(qiáng)大抗癌活性是通過(guò)多種作用機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，包括對(duì)MDM2蛋白的抑制，誘導(dǎo)DNA的損傷反應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)[9]。盡管一Makaluvamine類似物被報(bào)道是通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性來(lái)達(dá)到其抗腫瘤活性的，但BA-TPQ是通過(guò)多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯和細(xì)胞凋亡[10]。盡管這種活性物質(zhì)十分有效但在大鼠上表現(xiàn)出了全身毒性(表現(xiàn)為體重減輕)，尤其是在高劑量10 mg/kg，每星期給藥三次連續(xù)給藥數(shù)周時(shí)。但是低劑量組(1 mg/kg和5 mg/kg)卻是有效的。

Lamellarin是一族最初從海洋無(wú)脊椎動(dòng)物體內(nèi)分離到的六環(huán)吡咯生物堿，具有抗腫瘤活性[11]。它們通過(guò)多個(gè)靶向機(jī)制誘導(dǎo)凋亡性的細(xì)胞死亡，包括抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶、與DNA發(fā)生相互作用和對(duì)線粒體的直接效應(yīng)。它們能抑制數(shù)個(gè)與癌癥有關(guān)的蛋白激酶，如周期蛋白依賴性激酶(CDK)、雙特異性酪氨酸磷酸化活化的激酶1A、酪蛋白激酶1、糖原合成酶激酶-3和PIM-1 lamellarin。對(duì)蛋白激酶的效應(yīng)與其對(duì)細(xì)胞死亡作用之間存在良好的相關(guān)性，提示對(duì)特異性激酶的抑制作用可能與細(xì)胞毒性有關(guān)。結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系提示了優(yōu)化激酶抑制活性的幾條途徑[12]。

對(duì)海綿的乙酸乙酯組分進(jìn)行生物學(xué)分析引導(dǎo)的組分分離，得到七種新的細(xì)胞毒性肽：Callyaerins A-F(1-6)與H(8)。以廣泛的1D和2D核磁共振和質(zhì)譜結(jié)構(gòu)測(cè)得它們的結(jié)構(gòu)。所有成分皆為含5～9個(gè)氨基酸的環(huán)系統(tǒng)和2～5個(gè)氨基酸側(cè)鏈的環(huán)形肽。一種不尋常的(Z)-2,3二氨基丙烯酸單體提供了環(huán)閉合的模板，并構(gòu)成肽鏈間的連接。所有肽鏈都有3個(gè)乃至更多個(gè)脯氨酸殘基，這些混合物在抗菌分析和使用各種腫瘤細(xì)胞(L5178Y、HeLa、PC12)的細(xì)胞毒性分析均表現(xiàn)出生物學(xué)活性。E(5)和H(8)在L5178細(xì)胞系還表現(xiàn)出強(qiáng)烈的活性作用，其半數(shù)有效量(IC50)分別為0.39 microM和0.48 microM，另一方面，A(1)對(duì)白色念珠菌具有強(qiáng)烈的抑制作用[13]。

2 海洋植物

在遼闊富饒的海洋里，除了生活著形形色色的動(dòng)物外，還有種類繁多千姿百態(tài)的海洋植物。海洋植物為了防御動(dòng)物捕食者、微生物侵襲者與其他植物競(jìng)爭(zhēng)者，形成了紛繁復(fù)雜的防御機(jī)制，從而成為一個(gè)龐大的毒性化學(xué)物質(zhì)資源庫(kù)，從中篩選細(xì)胞毒性的抗腫瘤活性物質(zhì)的潛力巨大。

藻類(Fucoidan)是一種具有抗血栓、抗炎和抗腫瘤等活性的硫酸多糖。Lee等[14]在小鼠JB6 C141細(xì)胞中研究了該分子通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的磷酸化，從而抑制瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的活性。結(jié)果提示，來(lái)自Laminaria guryanovae的該分子對(duì)于EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化具有強(qiáng)大的抑制效應(yīng)。Fucoidan還能明顯地抑制EGF誘導(dǎo)的表皮生長(zhǎng)因子(ERK)和應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)磷酸化。EGF誘導(dǎo)的原癌基因(c-fos)和c-jun轉(zhuǎn)錄活性被Fucoidan抑制，導(dǎo)致EGF誘導(dǎo)的激活蛋白-1(AP-1)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化被抑制。這些結(jié)果提示，F(xiàn)ucoidan通過(guò)抑制EGFR磷酸化發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用。Fucoidan在HT-29和HCT116細(xì)胞以劑量依賴的方式誘導(dǎo)活細(xì)胞的減少和細(xì)胞凋亡的發(fā)生，同時(shí)增加切割的Caspase-8、Caspase-9、Caspase-7和Caspase-3、DNA修復(fù)酶(PARP)的水平。X-連鎖凋亡蛋白抑制物(XIAP)和生存素水平在處理細(xì)胞中降低。Fucoidan還能增加線粒體的通透性，以及細(xì)胞色素C和促凋亡蛋白Smac/Diablo從線粒體中釋放，增加Bak蛋白和截?cái)嗟腂id蛋白水平。除此以外，F(xiàn)ucoidan能誘導(dǎo)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)、Fas蛋白和死亡受體5(DR5)水平升高。Caspase-8和Caspase-9的抑制物能抑制Fucoidan誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而Caspase-8的抑制物則抑制Fucoidan誘導(dǎo)的Bid、Caspase-9、Caspase-3和PARP的切割。這些結(jié)果提示，F(xiàn)ucoidan在人類結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29和HCT116能通過(guò)死亡受體和線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有望成為結(jié)腸癌預(yù)防的藥物[15]。

DAEB是一種從腸滸苔屬里提取分離的具有抗癌活性的多糖物質(zhì)，包括戊單糖、木糖、半乳糖和葡萄糖。它的分子量為46.8 kD，連續(xù)10 d給小鼠口服，腫瘤的抑制率分別為61.17%、67.65%和70.59%，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)直接的細(xì)胞毒性。當(dāng)DAEB以100 mg/kg、200 mg/kg和400 mg/kg的劑量給藥時(shí)，DAEB治療組的脾和胸腺的重量(P＜0.01)，腫瘤壞死因子(TNF-α)水平都會(huì)相對(duì)增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)DAEB能明顯的刺激淋巴細(xì)胞的增值，尤其是刀豆蛋白A誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖表現(xiàn)為劑量依賴性。腹膜內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，一氧化氮和腫瘤壞死因子的增多。它的抗腫瘤活性可能與它的免疫效應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[16]。Phycocyanin (C-PC)是從藍(lán)綠藻提取出來(lái)的一種具有抗腫瘤活性和抗炎活性的活性物質(zhì)。C-PC是無(wú)毒性的蛋白質(zhì)，包括a-型和b-型亞基，以單體、三聚體或六聚體的形式存在。C-PC的a-型和b-型亞基不具有任何明顯的序列同源性。通過(guò)對(duì)大腸桿菌表達(dá)的C-PC的b-型亞基進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)重組C-PC的b-型亞基(C-PC/b)具有抗腫瘤活性。C-PC/b不同的癌細(xì)胞系表現(xiàn)出明顯的增值抑制和凋亡。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)C-PC/b是通過(guò)與膜相關(guān)β-微管蛋白和甘油三磷酸脫氫酶(GAPDH)的相互作用致使微管蛋白和激動(dòng)蛋白解聚，Caspase-3和Caspase-8的活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。此外，核的GAPDH水平明顯減少致使細(xì)胞周期不能進(jìn)入S期[17]。

3 海洋微生物

近年來(lái)的研究表明，海洋微生物用于具有強(qiáng)大的藥理活性而成為生物活性復(fù)合物嶄新而豐富的來(lái)源。據(jù)認(rèn)為，這些微生物具有尚未發(fā)現(xiàn)的治療效應(yīng)[18]。對(duì)于海洋微生物成分的評(píng)價(jià)顯示，許多種類并非單純的細(xì)胞毒性物質(zhì)，而是能夠靶向特異性的細(xì)胞與生化過(guò)程，因而能夠用作抗菌、抗癌和抗炎藥物[19-20]。許多海洋天然產(chǎn)物都具有在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的活性，來(lái)自鏈霉菌的Straptochlorin對(duì)癌細(xì)胞表現(xiàn)為選擇性的細(xì)胞毒性[21-22]，而其發(fā)揮功能的機(jī)制尚待闡明。

Streptochlorin是一種來(lái)自海洋鏈霉菌屬的小分子活性物質(zhì)，具有抗腫瘤、抗血管生成活性的作用。Streptochlorin能以劑量和時(shí)間依賴的方式，在U937細(xì)胞凋亡。其作用的可能機(jī)制是：(1)下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2和上調(diào)促凋亡基因Bax和FasL；(2)調(diào)控降低線粒體膜電位(MMP)；(3)半胱氨酸蛋白酶的活化和降解聚(ADP-核糖)聚合酶和磷脂酶C-C1的蛋白質(zhì)。此外，Streptochlorin誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)和凋亡特性，可被Caspase-3的抑制物z-DEVD fmk明顯地抑制，證實(shí)了Caspase-3在此過(guò)程中的重要作用。Bcl-2的過(guò)表達(dá)也能通過(guò)抑制MMP的降低、Caspase激活而逆轉(zhuǎn)Streptochlorin誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)，并有效地減弱對(duì)Streptochlorin的凋亡反應(yīng)。但是，Bcl-2的過(guò)表達(dá)，并不能降低Streptochjlorin誘導(dǎo)的FasL表達(dá)水平的升高。這些結(jié)果證實(shí)，在U937細(xì)胞，Stretochlorin的促凋亡效應(yīng)由Caspase活化和線粒體介導(dǎo)[23]。

PCC是一種從鏈霉菌屬SY-103代謝物通過(guò)反相高效液相色譜法提純的具有細(xì)胞毒性的活性物質(zhì)，引起人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和凋亡。PCC作用機(jī)制可能與蛋白酶Caspase-3激活的和抗凋亡Bcl-2蛋白下調(diào)有關(guān)?？墒钱?dāng)在U937細(xì)胞的Bcl-2過(guò)表達(dá)時(shí)，PCC所引起的Caspase-3的激活和凋亡明顯減少。研究者們還發(fā)現(xiàn)PCC處理過(guò)的細(xì)胞Akt的活性被抑制，LY294002對(duì)PCC敏感可以引起凋亡同時(shí)也對(duì)PI3K或Akt抑制劑敏感引起凋亡，說(shuō)明PCC是通過(guò)下調(diào)Akt的信號(hào)傳導(dǎo)引起的凋亡[24]。

Streptokordin與4種已知化合物Nonactic acid、Dilactone、Trilactone、Nonactin是Jeong等[25]從海洋鏈霉菌KORDI-32的發(fā)酵液中分離到一種新的嘧啶類化合物，其中Streptokordin對(duì)7種人類腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性，但對(duì)細(xì)菌、真菌的生長(zhǎng)無(wú)抑制作用。

Marinomycins A-D(1-4)是Kwon等從一種新的海洋放線菌Marinispora中分離得到4個(gè)新的抗腫瘤抗生素。Marinomycins A-D對(duì)耐藥的細(xì)菌性病原體具有顯著的抗微生物活性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)NCI 60株人癌細(xì)胞系中的6種黑色素瘤細(xì)胞有選擇性的細(xì)胞毒活性[26]。

Lucentamycins A-D(1-4)是Cho等從一株海洋放線菌Nocardiopsis lucentensis CNR-712中分離到4個(gè)新的含3-甲基-4-乙醛脯氨酸多肽。Lucentamycins A和B在體外對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞有顯著的細(xì)胞毒作用[27]。

4 展望

20世紀(jì)50年代以來(lái)，世界各國(guó)逐漸重視海洋生物藥物的開(kāi)發(fā)和利用。近十多年來(lái)，已從不同的海洋生物中分離到許多新型的抗腫瘤天然藥物，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制細(xì)胞的增殖分裂或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的作用。目前已有十幾種抗腫瘤療效高、毒性低的海洋生物天然藥物或其結(jié)構(gòu)改造化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，顯現(xiàn)出誘人的前景。本實(shí)驗(yàn)室自1988年開(kāi)始結(jié)合當(dāng)?shù)刎S富的海洋資源優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行了海洋抗腫瘤藥物的篩選與開(kāi)發(fā)，從海洋生物中提取的抗腫瘤活性藥物，對(duì)多種惡性腫瘤尤其是鼻咽癌具有明顯抑制作用?，F(xiàn)正選擇部分提取物組分，對(duì)其進(jìn)行重點(diǎn)研究，以觀察其在體內(nèi)外的抑制作用，同時(shí)探討其可能的作用機(jī)制，為進(jìn)一步的試驗(yàn)研究提供依據(jù)。但是，海洋生物抗腫瘤的研究還是處于初級(jí)階段。隨著分子生物學(xué)方法、高通量的新型篩選方法等新技術(shù)的普遍應(yīng)用和藥物作用分子靶點(diǎn)等研究的深入，海洋生物抗腫瘤的研究乃至海洋藥物的開(kāi)發(fā)和利用必將取得更快的進(jìn)展。

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[23]Jeong SY,Han MH,Jin CY et al.Apoptosis induction of human leukemia cells by Streptomyces sp.SY-103 metabolites through activation of caspase-3 and inactivation of Akt[J].Int J Mol Med,2010, 25(1):31-40.

[24]Xie G,Zhu X,Li Q,et al.SZ-685C,a marine anthraquinone,is a potent inducer of apoptosis with anticancer activity by suppression of the Akt/FOXO pathway[J].Br J Pharmacol,2010,159(3): 689-697.

[25]Jeong SY,Shin HJ,Kim TS,et al.Streptokordin,a new cytotoxic compound of the methylpyridine class from a marine-derived Streptomyces sp.KORDI-3238[J].J Antibiot(Tokyo),2006,59(4): 234-240.

[26]Kwon HC,Jensen PR,Fenical W.Marinomycins AD,antitumor-antibiotics of a new structure class from a marine actinomycete of the recently discovered genus"marinispora"[J].J Am Chem Soc,2006, 128(5):1622-1632.

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Advances in research of antitumor bioactive substances from marine sources.

QI Xiang-wei,ZHANG Xiang-ning, HUANG Pei-chun.Department of Pathophysiology,Guangdong Medical College,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA

Oceans and seas comprise approximately three quarter of the global surface,and the organisms dwelling there contribute to the biological and chemical diversity of the marine environment,which forms the source of antitumor drugs.The search and development of new drugs using the materials has become intriguing and promising.In the recent years,a number of antitumor bioactive substances with novel structure have been identified from marine organisms.Their potentials to inhibit cellular proliferation and to trigger apoptosis are complementary to the currently used anticancer drugs,thus warrant further pharmacologic investigation and clinical trials in the future.In the present review,advances and trends in the research and development of the drugs derived from marine animals,plant and microbes are to be discussed based on the findings of the available literatures.

Antitumor bioactive substances;Marine animal;Marine plant;Marine microbes

R730.53

A

1003—6350（2012）02—118—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.02.054

2011-08-31)

東莞市高等院?？蒲袡C(jī)構(gòu)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：200910815265、2008108101035）

齊相薇(1985—)，女，河北省滄州市人，碩士在讀。

*通訊作者：黃培春。E-mail：huangpc@gdmc.edu.cn