林樂(lè)韋華，高勇義

(海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311)

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)屬于非甾體類核受體超家族，是人類代謝相關(guān)疾病防治藥物的重要靶點(diǎn)。PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(Thiazolidinedione，TZD)和PPARα激動(dòng)劑貝特類藥已被廣泛用于治療糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等方面。目前認(rèn)為，PPARγ激動(dòng)劑可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、改善胰島素敏感性，但對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者所伴隨的脂代謝紊亂無(wú)明顯的改善作用，而且不能顯著緩解T2DM心血管并發(fā)癥的威脅；而PPARα激動(dòng)劑可以促進(jìn)肝臟脂類的氧化代謝，降低T2DM的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，有望彌補(bǔ)PPARγ激動(dòng)劑的不足。PPARα/γ雙激動(dòng)劑能有效地降糖調(diào)脂，并可能降低T2DM的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，近來(lái)被寄予厚望，是當(dāng)前該領(lǐng)域新藥研發(fā)的重要方向。本文擬對(duì)PPARs概念、PPARs激動(dòng)劑種類及新型PPARα/γ雙激動(dòng)劑阿格列扎(Aleglitazar)的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 PPARs簡(jiǎn)介

PPARs是一種配體激活型轉(zhuǎn)錄因子，是核受體超家族成員。當(dāng)其與配體結(jié)合后被激活，構(gòu)象發(fā)生改變并與視黃醇X受體(Retinoid X receptor，RXR)結(jié)合成異二聚體，同時(shí)釋放抑制蛋白并結(jié)合輔激活蛋白，形成一個(gè)包含多亞單位的協(xié)同激活物，再與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(Peroxisome proliferators response element，PPRE)結(jié)合，從而發(fā)揮對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用[1]。目前已發(fā)現(xiàn)，PPARs是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪生成、胰島素敏感、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要因子[2-3]。已知的PPARs有三種亞型，分別稱為PPARα、PPARδ、PPARγ[4]，由不同基因編碼，在人體不同組織中表達(dá)。PPARα在棕色脂肪組織和肝臟中表達(dá)最多，其次是腎、心臟及骨骼肌[5]。PPARδ在骨骼肌的表達(dá)較為豐富[6]。PPARγ主要分布在白色和棕色脂肪，其次分布在免疫細(xì)胞以及結(jié)腸、盲腸、胎盤黏膜上[2]。

2 PPARγ、PPARα及PPARα/γ雙激動(dòng)劑

PPARs作為核受體，可從基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，是人類代謝相關(guān)性疾病防治藥物的重要靶點(diǎn)，目前主要的PPARs激動(dòng)劑有三種：

2.1 PPARγ激動(dòng)劑 主要通過(guò)作用于脂肪組織、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、促使葡萄糖向脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)等環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)其胰島素增敏進(jìn)而降低血糖的藥理作用，典型代表包括噻唑烷二酮類增敏劑羅格列酮、吡格列酮等，目前主要應(yīng)用于抗糖尿病、改善胰島素敏感性[7]。但現(xiàn)有胰島素增敏劑對(duì)T2DM患者所伴隨的脂代謝紊亂無(wú)明顯的改善作用，同時(shí)，這類藥物具有促進(jìn)體重增加、誘發(fā)水腫的副作用，而且不能顯著緩解T2DM患者心血管并發(fā)癥的威脅，其心血管安全性亦受到一些來(lái)自學(xué)術(shù)界的質(zhì)疑[8]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可能引起心血管不良事件，包括冠心病、心肌梗死和充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)及心血管并發(fā)癥，這可能與羅格列酮促進(jìn)腎小管鈉水重吸收，增加循環(huán)中水鈉潴留有關(guān)[9]。因此，如何規(guī)避這類藥物的副作用，已成為目前臨床應(yīng)用中面臨的重要問(wèn)題。

2.2 PPARα激動(dòng)劑 主要通過(guò)調(diào)節(jié)一系列與脂類氧化代謝相關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化，從而降低血液中甘油三酯(TG)、自由脂肪酸(FFA)，增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。其典型代表為貝特類藥物(如苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊等)[5]，目前主要應(yīng)用于抗動(dòng)脈粥樣硬化以及降血脂，大量研究證實(shí)，這類藥物可通過(guò)上述機(jī)制改善T2DM患者的血管內(nèi)皮功能紊亂，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]，并顯著降低T2DM患者的冠心病發(fā)病率和死亡率[11-13]。

2.3 PPARα/γ雙激動(dòng)劑 T2DM患者除血糖異常升高外，還伴有脂代謝紊亂以及動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、高血壓等心血管并發(fā)癥[14]，約50%的T2DM患者死于心血管疾病[15]。目前，各國(guó)專家在糖尿病的治療上已達(dá)成共識(shí)，即降糖并不是最終目的，更重要的是消除或減少糖尿病的各項(xiàng)并發(fā)癥如心梗、心衰、腦卒中等大血管疾病和腎病、視網(wǎng)膜病等微血管疾病，降低死亡率。因此，除降血糖外，調(diào)脂、降壓也是糖尿病治療的重點(diǎn)，為此，PPARα/PPARγ雙激動(dòng)劑被寄予厚望。它可通過(guò)同時(shí)激動(dòng)PPARα、PPARγ亞型，發(fā)揮改善胰島素敏感性、降糖和降脂等功能，有望降低糖尿病的心血管并發(fā)癥，是近年來(lái)PPARs激動(dòng)劑新藥的研究熱點(diǎn)。目前進(jìn)入臨床研究階段的PPAR α/γ雙 激 動(dòng) 劑 主 要 包 括 Tesaglitazar、Naveglitazar、Muraglitazar、Aleglitazar。然而，Tesaglitazar因在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其可能引起腎功能不全[16]，已被終止開(kāi)發(fā)；Naveglitazar因在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有致膀胱癌可能[17]，現(xiàn)已被終止Ⅱ期臨床試驗(yàn)；Muraglitazar也因可能對(duì)糖尿病患者的心血管安全性有不利影響[18]而被停止開(kāi)發(fā)。值得欣慰的是，目前的研究表明Aleglitazar能有效安全地降低血糖、血脂，并可能具有改善T2DM病患者心血管危險(xiǎn)因素的作用[19-20]。

3 新型PPAR激動(dòng)劑阿格列扎(Aleglitazar)

Aleglitazar[((2S)-2-甲氧基-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并苯硫基]丙酸，分子式C24H23NO5S)]是一種人工合成的新型平衡的烷氧基苯丙酸類PPARα/γ雙激動(dòng)劑(Dual agonist)。以下就近年來(lái)Aleglitazar的研究進(jìn)展做一介紹。

3.1 藥理作用機(jī)制 體外結(jié)合和轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)顯示，Aleglitazar是一個(gè)對(duì)PPARα(EC50=0.050μmol/L，IC50=0.038 μmol/L)和 PPAR γ(EC50=0.021 μmol/L，IC50=0.019μmol/L)都有效且親和力高的配體，可平衡地激活PPARα、PPARγ亞型，調(diào)節(jié)糖、脂代謝[21]。

3.2 藥效學(xué) Henry等[19]研究表明不同劑量的Aleglitazar給藥兩周，T2DM患者的空腹血糖(FPG)明顯下降；Aleglitazar降低低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)的最大效應(yīng)在第4周，F(xiàn)PG、HDL-C在第8周，而HbA1c直到第16周仍未達(dá)最大效應(yīng)；與吡咯列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應(yīng)與其相當(dāng)，而改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效應(yīng)更強(qiáng)；Aleglitazar其對(duì)血脂的影響呈劑量依賴性。

3.3 藥代動(dòng)力學(xué) 研究表明[22]Aleglitazar口服后達(dá)峰時(shí)間(tmax)為3 h；半衰期(t1/2)為6～16 h，與暴露量呈劑量依賴關(guān)系；時(shí)量曲線下面積(AUC0-24)為8.66～402 ng·h-1·ml-1，和暴露量呈劑量依賴關(guān)系，且在不同個(gè)體之間存在差異性；無(wú)藥物體內(nèi)積累現(xiàn)象。Aleglitazar的代謝機(jī)制目前尚未發(fā)表。

3.4 Aleglitazar的療效、安全性及耐受性 在具有人類相似的代謝綜合征特征的恒河猴模型上，Aleglitazar能顯著降低異常升高的空腹血糖而不導(dǎo)致低血糖，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，減輕體重，不引起外周性水腫，并具有較好的心血管安全性，提示Aleglitazar可能對(duì)T2DM的血糖、血脂控制及心血管并發(fā)癥的防治有益[20]。在AleglitazarI期臨床研究中[22]，71名T2DM患者隨機(jī)分為7組，每天分別接受Aleglitazar(20μg、50μg、100μg、300 μg、600 μg或900μg)或安慰劑治療6周，結(jié)果顯示，Aleglitazar可降低T2DM患者的FPG、TG、LDL-C、FFA、血壓和PAI-1，升高HDL-C，改善胰島素抵抗指數(shù)，與暴露量呈劑量依賴關(guān)系，在試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，無(wú)藥物體內(nèi)積累現(xiàn)象。在AleglitazarⅡ期臨床研究中[19]，332名T2DM患者隨機(jī)分為6組，每天分別接受Aleglitazar(50 μg、100μg、300μg或600μg)或安慰劑或吡咯列酮(45 mg)治療16周，結(jié)果顯示，Aleglitazar能降低T2DM患者能顯著降低異常升高的空腹血糖而不導(dǎo)致低血糖，有效降低HbA1c，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，其對(duì)血糖、血脂的影響效力與暴露量呈劑量依賴關(guān)系；此外Aleglitazar可降低C反應(yīng)蛋白(CRP)、PAI-1和纖維蛋白原，并輕微地降低收縮壓及舒張壓；該研究還發(fā)現(xiàn)，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應(yīng)與吡咯列酮(45 mg/d)相當(dāng)，但改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效應(yīng)則更強(qiáng)，而引起雙下肢水腫的概率與安慰劑組相當(dāng)，促進(jìn)體重增加的幾率低于吡咯列酮；在劑量低于300 μg/d時(shí)，無(wú)充血性心力衰竭發(fā)生。上述兩個(gè)臨床研究均顯示，與吡格列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降糖作用與其相當(dāng)，而調(diào)脂作用更強(qiáng)，發(fā)生體重增加及水腫等不良反應(yīng)幾率更低，并能有效改善T2DM患者心血管危險(xiǎn)因素，人體對(duì)其耐受性好，提示Aleglitazar(150 μg/d)是一種安全有效的PPARα/γ雙激動(dòng)劑，并具有良好的心血管安全性，可能對(duì)T2DM的心血管并發(fā)癥的防治有益。

4 展 望

PPARα/γ雙激動(dòng)劑阿格列扎能有效平衡地激活細(xì)胞PPARγ和PPARα亞型，降低T2DM患者血糖，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，改善血壓、CRP、PAI-1、纖維蛋白原等心血管危險(xiǎn)因素。目前，Aleglitazar已推進(jìn)至III期臨床研究階段，該研究選擇了具有心血管高風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM患者作為入組受試者，以Aleglitazar(150 μg/d)作為暴露劑量[23]。若其結(jié)果能進(jìn)一步證實(shí)Aleglitazar能平衡有效地降糖調(diào)脂，并能降低T2DM的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及良好心血管安全性的作用，Aleglitazar有望成為安全有效并具有防治T2DM心血管并發(fā)癥的新型抗糖尿病藥物。

[1]Yessoufou A,Wahli W.Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)at the cellular and whole organism levels[J].Swiss Med Wkly,2010,140:w13071.

[2]Schmidt MV,Brune B,von Knethen A.The nuclear hormone receptor PPARgamma as a therapeutic target in major diseases[J].Scientific World Journal,2010,10:2181-2197.

[3]van Bilsen M,van Nieuwenhoven FA.PPARs as therapeutic targets in cardiovascular disease[J].Expert Opin Ther Targets,2010,14:1029-1045.

[4]El Azzouzi H,Leptidis S,Bourajjaj M,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gene profiling uncovers insulin-like growth factor-1 as a PPARalpha target gene in cardioprotection[J].J Biol Chem,2011,286:14598-14607.

[5]Adeghate E,Adem A,Hasan MY,et al.Medicinal chemistry and actions of dual and pan PPAR modulators[J].Open Med Chem J,2011,5:93-98.

[6]Heald M,Cawthorne MA.Dual acting and pan-PPAR activators as potential anti-diabetic therapies[J].Handb Exp Pharmacol,2011:35-51.

[7]Sugii S,Evans RM.Epigenetic codes of PPAR gamma in metabolic disease[J].FEBS Lett,2011,585:2121-2128.

[8]Nissen SE,Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J].N Engl J Med,2007,356:2457-2471.

[9]Mannucci E,Monami M,Di Bari M,et al.Cardiac safety profile of rosiglitazone:a comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials[J].Int J Cardiol,2010,143:135-140.

[10]Srivastava RA.Evaluation of anti-atherosclerotic activities of PPAR-alpha,PPAR-gamma,and LXR agonists in hyperlipidemic atherosclerosis-susceptible F(1)B hamsters[J].Atherosclerosis,2011,214:86-93.

[11]Scott R,O'Brien R,Fulcher G,et al.Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome:the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)study[J].Diabetes Care,2009,32:493-498.

[12]Moutzouri E,Kei A,Elisaf MS,et al.Management of dyslipidemias with fibrates,alone and in combination with statins:role of delayed-release fenofibric acid[J].Vasc Health Risk Manag,2010,6:525-539.

[13]Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus(the FIELD study):randomised controlled trial[J].Lancet,2005,366:1849-1861.

[14]Vijayaraghavan K.Treatment of dyslipidemia in patients with type 2 diabetes[J].Lipids Health Dis,2010,9:144.

[15]WHO.Diabetes.Fact sheet No 312[J].Geneva:World Health Organization,2008.

[16]Chang F,Jaber LA,Berlie HD,et al.Evolution of peroxisome proliferator-activated receptor agonists[J].Ann Pharmacother,2007,41:973-983.

[17]Long GG,Reynolds VL,Lopez-Martinez A,et al.Urothelial carcinogenesis in the urinary bladder of rats treated with naveglitazar,a gamma-dominant PPAR alpha/gamma agonist:lack of evidence for urolithiasis as an inciting event[J].Toxicol Pathol,2008,36:218-231.

[18]Nissen SE,Wolski K,Topol EJ.Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus[J].JAMA,2005,294:2581-2586.

[19]Henry RR,Lincoff AM,Mudaliar S,et al.Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes(SYNCHRONY):a phase II,randomised,dose-ranging study[J].Lancet,2009,374:126-135.

[20]Hansen BC,Tigno XT,Benardeau A,et al.Effects of aleglitazar,a balanced dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/gamma agonist on glycemic and lipid parameters in a primate model of the metabolic syndrome[J].Cardiovasc Diabetol,2011,10:7.

[21]Benardeau A,Benz J,Binggeli A,et al.Aleglitazar,a new,potent,and balanced dual PPARalpha/gamma agonist for the treatment of type II diabetes[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,19:2468-2473.

[22]Sanwald-Ducray P,Liogier D'ardhuy X,Jamois C,et al.Pharmacokinetics,pharmacodynamics,and tolerability of aleglitazar in patients with type 2 diabetes:results from a randomized,placebo-controlled clinical study[J].Clin Pharmacol Ther,2010,88:197-203.

[23]Lecka-Czernik B.Aleglitazar,a dual PPARalpha and PPARgamma agonist for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs,2010,13:793-801.