沈媛媛 武 璁 陶 可

北京大學深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518036

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率一直呈不斷上升趨勢，且也是婦科死亡率最高的惡性腫瘤。據(jù)1995年的美國癌癥統(tǒng)計資料顯示，卵巢癌已成為婦女第5位常見的惡性腫瘤和第4位癌癥死亡原因[1]。而美國癌癥研究所（NCI）預測，2008年美國卵巢新發(fā)病例將達21650例，死亡15520例[2]。雖然卵巢癌早期確診患者的5年生存率可達80%-90%，但近70%的患者確診時已至晚期，且FIGO Ⅳ期侵襲性卵巢上皮癌患者5年生存率不足20%[3]。即使晚期患者經(jīng)過系統(tǒng)治療達完全緩解，仍有60%-70%會出現(xiàn)復發(fā)，而耐藥又是治療失敗的主要原因[4]。研究證實多種化療藥物通過誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用，因而尋求一種能促使卵巢癌細胞凋亡或增加其對化療藥物敏感性的輔助治療手段，對提高患者的生存率直至徹底治愈有著重要意義。Survivin是近年發(fā)現(xiàn)的一種細胞凋亡抑制基因，具有抑制細胞凋亡和調(diào)節(jié)細胞增殖的雙重功能，它與卵巢癌細胞的生長、侵襲轉移及耐藥密切相關[5]。如何靶向survivin治療卵巢癌成為研究的熱點?，F(xiàn)就近幾年survivin在卵巢癌中的研究新進展作一綜述。

1 Survivin結構、分布與功能

Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins,IAP）家族中的新成員，由Ambrosini等[6]于1997年應用效應細胞蛋白酶受體-1（effector cell proteinase receptor-1, EPR-1）的cDNA 通過雜交方法在人類基因組文庫中篩選并鑒定出來，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制因子。Survivin蛋白能夠調(diào)節(jié)所有細胞分裂和存活。

1.1 Survivin結構與分子生物學功能特征

在人類和小鼠，survivin基因定位于17q25染色體，全長14.7kb，包含4個相對分子質(zhì)量16.5kd。Survivin基因啟動子近端均含有細胞周期依賴元件（CDE）和細胞周期同源區(qū)域（CHR）。人的survivin基因有三個CDE，分別位于-6、-2、-171位點，一個CHR位于-42位點。由survivin 基因編碼的產(chǎn)物稱為生存蛋白或存活素，是一個包含143個氨基酸殘基相對分子質(zhì)量為16389的蛋白質(zhì)[7]。

與IAP 家族其他成員不同的是，survivin蛋白具有以下特點：①N端只有一個較為保守的桿狀病毒屬抗細胞凋亡重復序列（baculovirus IAP repeat, BIR）結構域，該結構域是對凋亡程序執(zhí)行元件caspase-9、caspase-3或caspase-6與caspase-7發(fā)揮抑制作用的主要基團；②BIR分子被Cys46-Pro47-Thr483個氨基酸構成的插入序列分成兩半；③C端缺乏鋅指結構，而含有1個由42個氨基酸構成的α-螺旋結構，其晶體結構呈廣泛二聚體化排列，體外實驗顯示這種結構特征可顯著增強其凋亡抑制功能[8]。

目前，學者已發(fā)現(xiàn)7個不同抗凋亡特性的survivin剪接異變體[9,10]：①survivin-ΔEx3缺乏外顯子3，保留了抗凋亡活性；②survivin-2B是將內(nèi)含子作為隱形外顯子，幾乎無抑制細胞凋亡的活性；③survivin-3B與凋亡抑制有關；④survivin-2α能削弱survivin的抗凋亡活性，增加腫瘤細胞對化療的敏感性；⑤另3個異構體survivin-140、survivin-121、survivin-40在人和鼠組織內(nèi)均有發(fā)現(xiàn)，且只表達于胚胎組織，前兩者有抑制凋亡作用。

1.2 Survivin的組織分布 在胚胎及胎兒期survivin表達非常豐富。而在成人正常細胞中，除了胎盤和胸腺微弱表達外，其它組織基本很難檢測到survivin的表達[6]。但在人類大多數(shù)惡性腫瘤組織中，survivin mRNA和蛋白呈廣泛高表達。Tamm等[11]采用NCI 抗腫瘤藥物篩選程序中的60種人類腫瘤細胞株，研究了survivin在體外培養(yǎng)細胞株的表達。結果顯示，60種腫瘤細胞株均有survivin表達，包括乳腺癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤等。Liguang等[12]對114例卵巢組織標本進行研究后發(fā)現(xiàn)，73%的卵巢癌、47%的交界性卵巢癌和19%的卵巢良性腫瘤survivin表達陽性，而所有正常卵巢標本中均未見survivin的表達；且survivin的表達率與卵巢癌的臨床分期、分化分級和淋巴結轉移呈正相關，但與腹水和組織學類型無相關性。同樣地，Kleinberg等[13]對卵巢癌腫瘤積液、相對應的原發(fā)腫瘤及實體轉移瘤中的survivin表達情況進行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，實體轉移腫瘤中的細胞質(zhì)survivin異常高表達（99%），明顯高于相對應的腫瘤積液（88%）和原發(fā)腫瘤（92%）；核survivin高表達在腫瘤積液、原發(fā)腫瘤和實體轉移瘤中分別為72%、90%和93%。隨后，Wang等[14]用SABC免疫組化法檢測55例原發(fā)性卵巢黏液性腫瘤中的survivin表達，結果發(fā)現(xiàn)survivin在良性、交界性和惡性組的陽性表達率分別為2/20、12/15和20/20，呈升高趨勢，其中良性與交界性、良性與惡性組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。良性、交界性和惡性組survivin的胞核陽性表達率分別為1/20、6/15和5/20，其中良性與交界性組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這意味著suvivin的表達可能出現(xiàn)于腫瘤惡性轉化的早期，在腫瘤的惡性轉化過程中發(fā)揮抑制細胞凋亡，促進分裂、增殖的作用，且隨著卵巢黏液性腫瘤的惡性進展，凋亡抑制蛋白survivin表達上調(diào)。

1.3 Survivin與細胞周期調(diào)控 正常的細胞周期分為分裂間期（G1、S、G2期）和分裂期（M期）。Survivin基因通過影響細胞周期對細胞的增殖分化起著重要作用。首先，Survivin基因的表達具有細胞周期依賴性，其啟動子近端CDE和CHR的存在是細胞周期中G2/M期基因表達的特征，CDE片段缺失，則survivin基因的周期依賴性表達特征也隨之喪失。在有絲分裂開始時，survivin與紡錘體的微管蛋白特異性結合，此時若抑制survivin的表達，則會干擾survivin與微管蛋白的結合，細胞有絲分裂不能正常進行[6]。緊接著，有研究[15]證實，Survivin RNA在G1期的表達基本檢測不到，在S期表達增加6倍，而在G2/M期表達則增加了40倍。Suzuki等[16]的實驗結果也證實，過表達survivin 會加速細胞向S期轉換，導致細胞對G1期阻滯的抵抗，促進Cdk2/ cyclinE復合體的激活，進而導致Rb蛋白磷酸化，促進細胞的周期進程及細胞有絲分裂，提示腫瘤組織中過度表達survivin的細胞可能以此實現(xiàn)逃避細胞凋亡檢查點的檢查，使有絲分裂異常，細胞異常增殖，并處于不穩(wěn)定的轉化狀態(tài)。這些研究表明，survivin的過度表達可通過克服G2/M期的調(diào)控點促進細胞的旺盛增殖和惡性轉化。

1.4 Survivin與細胞凋亡 細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，是由凋亡基因嚴密調(diào)控的機體為了調(diào)整器官發(fā)育、免疫細胞分選、應對細胞損傷、更好的適應生存環(huán)境而主動爭取的死亡過程。體內(nèi)存在兩條凋亡信號轉導途徑，即外源性Fas-FasL介導的膜受體途徑和內(nèi)源性線粒體途徑。凋亡基因的表達非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如cmyc、抑癌基因p53等[17,18]。

轉基因技術證實，survivin與Caspase特異性結合，抑制Caspase-3、Caspase-7的活性，從而阻斷各種刺激（如Fas、Caspase、Bax和某些化療藥物）誘導的細胞凋亡過程。Survivin也可通過p21間接抑制Caspase，survivin與細胞周期調(diào)控因子CDK4結合形成survivin-CDK4復合體，使p21從CDK4復合體中釋放出來，p21進而與線粒體Cspase-3結合，抑制其活性，阻斷細胞的凋亡過程。而如果在有絲分裂開始時干擾survivin與微管蛋白的結合，則survivin抗凋亡活性喪失，Caspase-3的活性增強，導致細胞凋亡[15,19]。

1.5 Survivin與血管形成 有研究提示，沒有血管的腫瘤生長有限，并長期處于休眠期。血管新生為卵巢癌細胞的生長、增殖提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子，因而在卵巢癌發(fā)生、進展與轉移過程中發(fā)揮重要作用。血管生成方式中微血管內(nèi)皮細胞源于宿主成熟的血管內(nèi)皮細胞，在促血管生成因子作用下，原始的間充質(zhì)細胞發(fā)生分裂增殖分化，并最終形成新生血管。最重要的促血管新生的細胞因子有：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管生成素（angiopoietin, Ang）等。Survivin具有調(diào)控血管生成的潛在作用，通過保護促進腫瘤血管內(nèi)皮細胞的生長增殖而為癌細胞的生長轉移創(chuàng)造條件，進而影響腫瘤細胞的生物學特性和行為以及臨床治療耐受[20]。Blanc-Brude等[21]報道，股動脈損傷小鼠平滑肌細胞survivin的功能喪失后可阻止血管新生內(nèi)膜的形成。Fu等[22]通過siRNA survivin特異性抑制VEGF表達減少腫瘤血管生成，可達到siRNA survivin干擾中流間質(zhì)和抑制腫瘤細胞的雙重作用。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)，Ang22的作用依賴于survivin的表達上調(diào)，其通過survivin抑制Caspase-3來調(diào)節(jié)腫瘤血管生成[23]。

1.6 Survivin與卵巢癌化療敏感性 大量研究[24,25]證實，多種化療藥物通過誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用，而腫瘤細胞的化療敏感性是決定抑瘤效果的關鍵因素。Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制基因，其表達與卵巢癌的組織學分級相關、侵襲性間呈正相關，且其異常高表達使卵巢腫瘤細胞對多種化療藥物的耐受性增加，并介導卵巢癌多藥耐藥的形成[26]。

為了探討對鉑耐藥和鉑敏感卵巢上皮性卵巢癌患者ERCC1（excision repair cross complementation group 1）蛋白、survivin蛋白的表達及其與臨床病理特征及化療敏感性之間的關系，Xie等[27]采用免疫組化法檢測64例上皮性卵巢癌組織中ERCC1和survivin的表達情況。結果發(fā)現(xiàn)鉑敏感與鉑耐藥患者之間、ERCC1陽性表達與陰性表達患者之間以及survivin陽性表達與陰性表達患者之間在發(fā)病年齡、FIGO分期、病理類型、組織學分級、有無淋巴結和/或脈管轉移等方面的組間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0. 05）。鉑耐藥患者ERCC1 陽性表達率（67.85%, 19/ 28）高于鉑敏感患者（25.00%,9/36）。鉑耐藥患者survivin陽性表達率（78.57%, 22/28）與鉑敏感患者（75.00%,27/36）差異無統(tǒng)計學意義。ERCC1表達與survivin表達間無相關關系（rs=0.12,P=0. 36）。ERCC1與survivin共表達的患者中發(fā)生鉑耐藥的比例（65.22%,15/23）與ERCC1單表達患者中發(fā)生鉑耐藥患者的比例（80.00%,4/5）間差異無統(tǒng)計學意義。認為測定上皮性卵巢癌組織中ERCC1的表達對預測鉑耐藥的發(fā)生有較大價值survivin蛋白對預測鉑耐藥暫無肯定價值。

Zaffaroni等[28]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定轉染表達survivin的cDNA可增加卵巢癌細胞對紫杉烷類藥物的抗藥性，使癌細胞失去對治療的敏感性，細胞質(zhì)survivin高表達的卵巢癌顯示出對紫杉烷類/鉑類藥物療法的臨床耐受和較低的臨床及病理完全緩解率，提示survivin可作為一個指示卵巢癌化療耐藥性的生物學指標。

2 靶向survivin治療卵巢癌的可行性與安全性評估

卵巢癌是導致婦科惡性腫瘤患者死亡最高的一種惡性腫瘤，因缺乏特異性的早期癥狀和篩檢指標，大多數(shù)EOC患者在疾病確診時往往已處于晚期階段，現(xiàn)有的根治手術、放化療并沒有帶來令人滿意的療效。因而迫切需要最佳的生物學標志物來預測卵巢癌根治術病人的術后反應，為制定進一步治療方案的提供可靠依據(jù)。鑒于survivin在卵巢癌細胞周期調(diào)控、凋亡與血管形成中的發(fā)揮重要作用，越來越多的學者將目光投向靶向survivin表達治療卵巢癌的研究中。目前，抑制基因表達常采用RNA干擾、反義技術以及轉入沒有功能的突變體與該基因競爭技術等。

2.1 RNA干擾技術 RNA干擾（RNAi）是一項能有效而特異地抑制基因表達的新技術，通過將雙鏈RNA 導入細胞，裂解為21-23個堿基長度的雙鏈小干擾RNA（short interfering RNA, siRNA）或設計針對性的短發(fā)卡RNA（short hairpin RNA, shRNA），特異性降解相應序列的mRNA，導致相應的基因轉錄后沉默。

Yan等[29]設計特異性的survivin shRNA，探討其對人卵巢癌耐藥細胞OVCAR3 survivin 基因表達、凋亡及其對泰素敏感性的影響。檢測結果顯示靶向survivin的序列特異性shRNA可有效抑制OVCAR3細胞中的survivin基因的表達，同時可增強OVCAR3對泰素的敏感性。隨后Huang等[30]應用RNA干擾技術抑制survivin和程序性細胞死亡的基因6（PDCD6）表達的，可逆轉FSH對細胞凋亡和增殖影響。Tarapore等[31]的研究結果也證實，以包裝RNA（packaging RNA,pRNA）作為小干擾RNA（siRNA）是一種有效的沉默卵巢癌survivin表達的方法。最新的一項研究表明，使用shRNA技術靶向卵巢癌細胞系SKOV3的survivin能夠有效抑制癌細胞增殖、遷移。推測shRNA技術可能有望成為卵巢癌治療的新突破[32]。

因而，靶向耐藥基因的RNA 干擾技術與化療藥物聯(lián)合有望成為治療卵巢癌新的突破口，它為克服卵巢癌化療耐藥提供新途徑，為新型抗癌藥物開發(fā)提供新思路。

2.2 Survivin反義寡核苷酸技術 反義寡核苷酸技術是利用合成的寡核苷酸與靶RNA結合來抑制靶基因的表達的技術。Ambrosini等[33]用EPR-1基因作為survivin反義寡核苷酸，用其cDNA序列轉染卵巢癌HeLa細胞，在穩(wěn)定轉化的細胞中抑制了內(nèi)源性survivin的表達，從而實現(xiàn)了對癌細胞的凋亡誘導和增殖抑制。Ruan等[34]研究survivin反義寡核苷酸對人卵巢癌細胞COC1/DDP生長、凋亡及細胞周期的影響，結果發(fā)現(xiàn)survivin反義寡核苷酸能抑制COC1/DDP細胞的生長，降低survivin mRNA的表達，并誘導癌細胞凋亡。考慮到紫杉類耐藥的比紫杉類敏感的卵巢癌細胞表達更高的survivin，Vivas-Mejia等[35]用反義方法沉默紫杉類耐藥的卵巢癌細胞survivin 2B，結果發(fā)現(xiàn)癌細胞對紫杉類化療藥敏感性明顯提高，認為卵巢癌細胞對紫杉類耐藥可能與survivin 2B直接相關。

2.3 針對survivin上、下游調(diào)控因子的方法 基因表達受上、下游啟動子、增強子、沉默子、轉錄因子等調(diào)控影響。Tu等[36]使用凋亡抑制基因survivin和卵巢特定的啟動子OSP-2進行基因治療，結果發(fā)現(xiàn)OSP-2能具體促進卵巢癌細胞survivin表達而抑制細胞凋亡。Felisiak-Golabek等[37]發(fā)現(xiàn)，survivin轉錄抑制因子TP53蛋白能有效抑制紫杉類耐藥的卵巢癌細胞核中survivin的表達。

2.4 基因聯(lián)合治療 McKay等[38]提出了卵巢癌的基因聯(lián)合治療策略，構建了腺病毒載體共轉survivin顯性負突變體（Ad-Survivin-T34A, 34位Thr被Ala替代而不能被Cdc2磷酸化，進而使survivin失活）和Procaspase-3于卵巢癌細胞之中,發(fā)現(xiàn)由外源性地增加Procaspase-3（可誘導細胞凋亡）所誘導的內(nèi)源性survivin表達升高得以消除，提示共轉的survivin顯性負突變體在誘導細胞凋亡的同時，還能與Procaspase-3產(chǎn)生協(xié)同作用，提高Procaspase-3的單獨治療效果。

2.5 激素治療研究 促黃體激素（luteinizing hormone, LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）在生殖相關的生理過程中協(xié)同發(fā)揮著至關重要的作用。研究[30,39]證實，LH和FSH在卵巢癌發(fā)生和進展過程中起著重要作用，二者均能夠增加卵巢惡性腫瘤的風險，抑制卵巢癌細胞凋亡。

Huang等[30]的研究結果表明，F(xiàn)SH通過survivin的表達而增加VEGF的表達，進而促進卵巢腫瘤組織的血管化，為其生長、轉移提供必須條件。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)FSH促進卵巢癌細胞增殖和阻止其凋亡是通過SAPK/JNK和PI3K/Akt信號轉導途徑激活survivin實現(xiàn)的。同時，F(xiàn)SH還能下調(diào)誘導細胞凋亡所需的兩個必要分子：程序性細胞死亡的基因6（PDCD6）和死亡受體5（DR5）的表達。在體外，Zhang等[39]向卵巢癌細胞培養(yǎng)體系中加入LH和順鉑，用免疫印跡檢測survivin的表達，流式細胞儀檢測細胞凋亡。結果發(fā)現(xiàn)LH通過抑制細胞凋亡和上調(diào)survivin的表達來影響卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性。

2.6 藥物研究方面 耐藥是目前卵巢癌治療急需解決的難題。最近研究顯示，卵巢癌組織及細胞中均有survivin的高表達，可能與其抑癌耐藥有關。因而，使用針對阻抑survivin表達的藥物，可能會對卵巢癌起到良好的療效。白藜蘆醇是從植物白藜蘆根提取的藥物成分，具有心臟保護作用，在心內(nèi)科已廣泛應用。近來的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇具有抗癌特性。Aggarwal等[40]通過上調(diào)p21Cip1/WAF1、p53和Bax以及下調(diào)survivin、BCL-2、Bcl-xL、細胞周期蛋白D1和E的表達，并且激活caspases蛋白而發(fā)揮腫瘤抑制作用。托芬那酸（tolfenamic acid, TA）是一種抗炎鎮(zhèn)痛藥。最近的一項研究[41]提示，TA通過抑制的survivin表達發(fā)揮抑制對小鼠體內(nèi)OC生長、減少OC細胞增殖、誘導細胞凋亡和細胞周期阻滯的作用。因而，可能成為下一個有效的OC化療藥物。

綜合以上研究，通過各種分子生物學技術、激素以及某些藥物來阻斷survivin表達，進而拮抗其抑制細胞凋亡的能力、降低細胞凋亡的閾值、恢復腫瘤細胞對化療藥物的敏感性是可行的。然而，卵巢癌是惡性度很高的腫瘤，往往需要大劑量、長療程、高效化療放、化療，而基因治療尚處于起步階段。例如，使用survivin干擾裸鼠HepG2肝細胞，有可能誘發(fā)某些原癌基因的激活與淋巴瘤、肺癌等多種腫瘤[42]。因此，在靶向survivin治療卵巢癌之前，需對各項治療方法安全性進行深入細致的研究與評估。

3 Survivin與卵巢癌的預后相關性

卵巢上皮癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤。目前，臨床應用的腫瘤細胞減滅術聯(lián)合化療后，患者的5年生存率仍徘徊在30%-40%。眾多研究[43]證實，在惡性腫瘤中survivin表達越高，提示預后越差。

為了探索survivin在評估卵巢癌預后的重要作用，Athanassiadou等[44]選取100例卵巢癌標本涂片進行免疫細胞化學染色檢測survivin的表達情況，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤惡性程度和細胞組織學分級越高，則survivin的表達越高（P<0.0001），且病人的存活率降低（P<0.00001）。

腫瘤中survivin的異常表達與腫瘤的化療耐藥和復發(fā)率密切相關，高表達survivin的腫瘤顯示出對化療的抵抗、復發(fā)可能性增加以及生存率降低[45]。Kleinberg等[46]提出以細胞核survivin的表達情況作為化療前預示患者治療效果的指標，高水平的細胞核survivin表達預示較好的治療效果和較高的生存率。隨后Qian等[47]對10例卵巢囊腺瘤、17例交界性腫瘤、64例上皮性卵巢癌用多克隆抗survivin抗體進行免疫組化染色，顯示85.94%（55/64）的卵巢上皮性卵巢癌病例抗survivin抗體免疫組化染色陽性，23.53%（4/17）的卵巢交界性腫瘤染色陽性，10例卵巢囊腺瘤染色結果均為陰性；且上皮性卵巢癌患者細胞核survivin陽性百分率與臨床分期，病理分級，增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）標記指數(shù)強相關（P<0.01）。認為核survivin表達是判斷卵巢上皮性卵巢癌預后的一個有效、獨立的指標。No等[48]的研究結果也表明，血清survivin水平可較好地反映漿液性卵巢癌腹膜轉移情況，可作為判斷卵巢癌預后的有用標志物。

與以上研究結果不同的是，為了研究survivin表達與婦科腫瘤科預后的相關性，F(xiàn)errandina等[49]對110名卵巢癌患者進行了研究。免疫組化的結果發(fā)現(xiàn)，84.5%的患者癌細胞漿呈survivin陽性表達，29.1%的細胞核陽性；卵巢癌惡性度越高，細胞核陽性率越低。凋亡相關其他因素Bcl-2和p53的表達分別見于27.3%和60.0%的病例，兩者表達均與survivin的表達無關。且無論是細胞漿還是細胞核中survivin表達均與卵巢癌預后無相關性。

4 展望

卵巢癌發(fā)病率高而存活率低，對女性的健康造成極大的威脅。盡管目前采用手術、化療、放療等治療手段使卵巢癌的存活率有了很大提高，但晚期患者即使經(jīng)過系統(tǒng)治療達完全緩解，仍有60%-70%會出現(xiàn)復發(fā)。而耐藥又是治療失敗的主要原因。Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制基因，其高表達使腫瘤細胞對多種化療藥物的耐受性增加，并介導腫瘤多藥耐藥的形成。鑒于survivin在卵巢癌細胞周期調(diào)控、凋亡與血管形成中的發(fā)揮著重要作用，探索各種新的分子生物學技術和基因治療方法，阻斷survivin表達而拮抗其抑制細胞凋亡的能力，降低細胞凋亡的閾值，恢復腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，進而使卵巢癌獲得根治成為可能，從而避免卵巢癌細胞耐藥和轉移擴散給病人帶來的痛苦，具有深刻的指導意義。

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