陳亞君，劉功素(長(zhǎng)江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州 434020)

圍生期心肌病病因?qū)W進(jìn)展

陳亞君，劉功素(長(zhǎng)江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊州 434020)

圍生期心肌病也稱為圍產(chǎn)期心肌病，是指在妊娠末期產(chǎn)后(通常2～6周)，首次發(fā)生以累及心肌為主的一種心臟病。據(jù)估計(jì)全球產(chǎn)婦圍產(chǎn)期心肌病發(fā)病率約為 1/1485～1/15000。目前該病病因尚不明確，可能與自身免疫反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)因素、感染尤其病毒感染、激素調(diào)節(jié)異常及血流動(dòng)力學(xué)改變等相關(guān)。

圍生期心肌??；病因；妊娠

圍生期心肌病(peripartum cadiomyopathy，PPCM)也稱為圍產(chǎn)期心肌病，是指在妊娠末期產(chǎn)后(通常2～6周)，首次發(fā)生以累及心肌為主的一種心臟病。1937年Hull 和Hafkesbring最早報(bào)告該病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)幾經(jīng)修改，2000年美國(guó)心肺血液研究所(NHLBI)公布最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。圍生期心肌病分布全球，據(jù)估計(jì)全球產(chǎn)婦發(fā)病率約為 1/1485～1/1500，美國(guó)產(chǎn)婦發(fā)病率約為 1/3000～1/4000[2]，尼日利亞甚至高達(dá) 1%[3]，而且，20%～50% 患者需心臟移植或死于心力衰竭[1]。危險(xiǎn)因素包括多產(chǎn)、高齡、多胎妊娠、子癇、高血壓史及吸服可卡因。該病病因仍不明確，目前證據(jù)表明自身免疫反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)因素、感染尤其病毒感染、激素調(diào)節(jié)異常及血流動(dòng)力學(xué)改變等可能與之相關(guān)。

1 自身免疫反應(yīng)

近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)一系列心臟特異性細(xì)胞內(nèi)自身抗原和PPCM相關(guān)， 提示自身免疫反應(yīng)為該病病因之一[4]。Fett等從海地阿爾伯特斯瓦茲地區(qū)的醫(yī)院收集了診斷PPCM并接受心臟移植患者的血漿及心臟組織標(biāo)本，并將年齡和其他條件匹配的女性血漿標(biāo)本與之對(duì)照，在PPCM患者血漿中抗心肌組織27、33及37KD抗原的抗體均為高滴度。而這些自身抗原與過去報(bào)道發(fā)現(xiàn)的擴(kuò)張性心肌病(DCM)相關(guān)自身抗原并無(wú)關(guān)聯(lián)，因此PPCM的免疫機(jī)制有別于DCM[5]。

研究發(fā)現(xiàn) PPCM患者外周血Y-染色體DNA (一種胎兒細(xì)胞檢測(cè)的指標(biāo))在妊娠末期水平明顯增高，并持續(xù)1月以上[4]。其致病機(jī)理為:循環(huán)中的胎兒細(xì)胞選擇性聚集在心臟損傷部位，心臟重構(gòu)時(shí)，胎兒細(xì)胞微嵌合體在心臟局部細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的影響下微分化為胎兒樹枝狀細(xì)胞，后者在體內(nèi)產(chǎn)生母體心臟抗原后遷移至心臟局部淋巴結(jié)，并在一種獨(dú)特的同種異基因主要組織相容性抗原復(fù)合物(MHC)作用下向母體B細(xì)胞和Th細(xì)胞呈遞抗原。如果胎兒細(xì)胞微嵌合體滯留在心肌細(xì)胞，由于當(dāng)妊娠期間機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，或分娩后免疫功能恢復(fù)，母體對(duì)這種抗原的耐受性降低，從而導(dǎo)致心臟病理性自身免疫反應(yīng)。Nishmura等[6]敲除BALB/c小鼠負(fù)性免疫調(diào)節(jié)受體PD-1編碼基因后，小鼠出生時(shí)正常，但出生5周后出現(xiàn)致命性擴(kuò)張性心肌病。PD-1為T細(xì)胞costimulatory分子的一個(gè)新成員，胞漿內(nèi)尾含有一個(gè)ITIM框架的1型穿細(xì)胞膜受體，在外周耐受性維持起重要作用[7]。該模型顯示器官特異性外周耐受性建立和維持的重要通路失調(diào)，以及速發(fā)CD4+T細(xì)胞依賴性心肌自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致與PPCM類似的心臟病變。

2 營(yíng)養(yǎng)因素

Cenac等[8]研究了35名尼日爾PPCM患者中14人血漿硒水平嚴(yán)重低下(lt;45ng/ml)，而對(duì)照的35 名正常哺乳婦女均高于此水平。硒缺乏可導(dǎo)致以下效應(yīng)：①硒具有免疫效應(yīng)，硒缺乏降低機(jī)體免疫功能，如減少自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量，使機(jī)體易受病毒感染，可能導(dǎo)致心肌損害。②硒構(gòu)成谷胱甘肽還原酶(GPX)的活性中心，心臟含氧化酶較少，GPX是心臟清除脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的主要酶之一。硒缺乏影響心肌細(xì)胞膜氧化/還原狀態(tài)，導(dǎo)致鈣通道阻滯，心肌細(xì)胞收縮性能降低，引起心功能下降[9]。

但更多的研究不支持上述結(jié)論。Fett檢測(cè)了18名PPCM患者，平均硒濃度為110ng/ml，對(duì)照組平均硒濃度為121ng/ml，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。Fett指出，目前僅有上一個(gè)研究表明硒缺乏與PPCM直接相關(guān)。但即使在該研究，兩組中也約50%婦女硒水平仍然位于中間值(50～80ng/ml)。

Cenac等[11]同時(shí)檢測(cè)了上述35 名尼日爾PPCM患者血漿白蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白及銅、鋅元素，結(jié)果顯示血漿白蛋白、前白蛋白、銅、鋅元素均低于對(duì)照組，銅水平高于對(duì)照組，而視黃醇結(jié)合蛋白水平與對(duì)照組無(wú)明顯差異。因此，營(yíng)養(yǎng)因素仍可能在PPCM病理生理過程中起一定作用。

目前似乎并不能明確證明營(yíng)養(yǎng)因素與PPCM之間存在因果關(guān)系，二者也有可能是共存關(guān)系，患者因食欲減退，攝入食物減少導(dǎo)致血漿中上述物質(zhì)濃度下降。

3 心肌炎

心肌炎作為PPCM的病因較其他病因有更多的具有較強(qiáng)說服力的證據(jù)。Melvinhe等在七十年代首先報(bào)道了3例PPCM患者心內(nèi)膜心肌活檢發(fā)現(xiàn)心肌炎表現(xiàn)。此后有許多此類報(bào)道，但不同文獻(xiàn)報(bào)告活檢心肌炎發(fā)生率8.8%～78%，分析發(fā)病率如此大的差異原因可能有：入選的PPCM患者在出現(xiàn)心肌炎病變之前或以后，難以檢測(cè)到病變?cè)?；心?nèi)膜心肌活檢技術(shù)的局限性，如取材標(biāo)本小，數(shù)量受限，取材部位受限；從炎癥發(fā)生到心內(nèi)膜心肌活檢異常有不同的間隔期，部分心肌炎患者入選時(shí)按Dallas組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)被定義為可疑心肌炎[2]。妊娠期免疫功能降低，未被清除的病毒復(fù)制而引起機(jī)體病毒感染，在此條件下容易產(chǎn)生病毒性心肌炎。早期有研究觀察到妊娠期大鼠易于出現(xiàn)柯薩奇病毒和?？瞬《拘孕募⊙?。近來(lái)Cenac等[12]指出，尼日尼亞Niamey地區(qū)抗肺炎衣原體抗體與PPCM有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，不完全緩解組抗肺炎衣原體IgG滴度高于完全緩解組，嚴(yán)重患者(包括不完全緩解和死亡患者)抗肺炎衣原體IgA滴度高于完全緩解組，完全緩解組和對(duì)照組無(wú)明顯差異。說明抗肺炎衣原體抗體不僅和病情有關(guān)，還有預(yù)后意義。

4 激素調(diào)節(jié)失常

1984年有人發(fā)現(xiàn)1例PPCM患者合并高催乳素血癥，因而懷疑催乳素可能是PPCM的病因之一。催乳素是由198個(gè)氨基酸組成的單個(gè)多肽鏈，有3個(gè)二硫鍵。主要由腺垂體催乳素細(xì)胞分泌，吸吮、應(yīng)激、睡眠、可卡因及原發(fā)性甲狀腺功能減退時(shí)催乳素分泌增多，多巴胺對(duì)泌催乳素細(xì)胞有抑制作用。

催乳素在PPCM發(fā)病過程中的作用尚無(wú)系統(tǒng)研究，僅有少量證據(jù)認(rèn)為二者相關(guān)。首先，催乳素具有升高血壓，加重心臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致心臟擴(kuò)大的心血管效應(yīng)。據(jù)早期一組統(tǒng)計(jì)資料，約20%催乳素瘤患者合并高血壓或心臟擴(kuò)大。其次，催乳素可能通過其自體免疫作用引起PPCM。B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞都能表達(dá)催乳素受體。淋巴細(xì)胞還可合成催乳素，然而這種催乳素的生理作用目前尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，B/W鼠自發(fā)自身免疫性疾病模型中，妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡和產(chǎn)褥期風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎加重，而催乳素在此期間水平增高，進(jìn)一步證實(shí)催乳素存在自身免疫效應(yīng)[13]。然而，大多數(shù)生理性或病理性高催乳素血癥沒有自身免疫反應(yīng)異常，因此其他合并因素在自身免疫反應(yīng)中可能較重要。

恥骨松弛素在過去認(rèn)為在妊娠期由卵巢分泌，目前從心房中亦被提取出來(lái)，該物質(zhì)具有正性變力和變時(shí)特性，恥骨松弛素減少可引起心肌膠原增生，心室順應(yīng)性降低，從而促進(jìn)PPCM的發(fā)展[14]。

5 血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

妊娠期間，血容量增加，心臟前負(fù)荷及心輸出量增加，后負(fù)荷下降。Geva等[15]利用超聲評(píng)價(jià)正常孕婦心臟血液動(dòng)力學(xué)，結(jié)果為：左室舒張末期容量升高10%，心輸出量提高45%，收縮末期室壁應(yīng)力降低26%～28%。而且，妊娠期血流動(dòng)力學(xué)變化引起左室重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致短暫性心肌肥厚。他們同時(shí)觀察到始自妊娠中、晚的左室收縮功能下降可持續(xù)至圍生期之初，然后很快恢復(fù)正常。因此，圍生期左室收縮功能減低加重可能是導(dǎo)致PPCM的部分原因。

6 其他病因

有待進(jìn)一步研究的病因有：①促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，例如腫瘤壞死因子和白介素可能參與了擴(kuò)張性心肌病病理生理過程。Sliwa 等[16]發(fā)現(xiàn)，29例PPCM患者腫瘤壞死因子-α、白介素-6及Fas/APO水平明顯增高，且死亡的8例患者sFas/APO水平較存活者高。②心肌細(xì)胞凋亡不僅和其他病因所致心力衰竭有關(guān)，而且可能是PPCM心功能障礙的原因之一。Hayakawa等[17]制作成功心臟限制性Gq過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因PPCM大鼠后，給予半胱天冬蛋白酶抑制劑IDN-1965后，心功能得到改善，生存率提高。間接提示心肌細(xì)胞凋亡在PPCM形成過程中也起一定作用。此外，子宮收縮抑制劑也可能引起PPCM[18]。

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[編輯] 一 凡

R714.2

A

1673-1409(2012)05-R074-03

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.05.035

2012-03-05

陳亞君(1974-)，女，湖北監(jiān)利人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事婦產(chǎn)科臨床與研究工作。