胡成琳 綜述，陳 林 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科 400010)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病。發(fā)病率約為(5～10)/10萬(wàn)人口，65歲以上老年人發(fā)病率有升高趨勢(shì)。男女發(fā)病率相近，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性。臨床表現(xiàn)主要以廣泛的皮膚黏膜出血為主，也可出現(xiàn)危及生命的內(nèi)臟出血，出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加。ITP的臨床出血癥狀與血小板數(shù)量減少的程度不一致，部分患者僅有血小板減少，沒(méi)有出血癥狀。2007年ITP國(guó)際工作組將“特發(fā)性血小板減少性紫癲”(idiopathic thrombocytopenie purpura)正式更名為“ITP”，國(guó)內(nèi)最近發(fā)表的ITP中國(guó)專家共識(shí)也將該病正式更名為“原發(fā)免疫性血小板減少癥”[1]。

近年來(lái)，對(duì)ITP的研究取得了一系列重要進(jìn)展，本文根據(jù)目前的指導(dǎo)方針、文獻(xiàn)綜述、臨床試驗(yàn)和專家共識(shí)，就ITP的病因與發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

ITP于1735年由德國(guó)漢諾威的Werlhof定義為出血和紫癜的一個(gè)臨床綜合征，之后血小板在止血中的作用、脾臟在ITP中的作用相繼提出，但I(xiàn)TP的發(fā)病機(jī)制一直難以弄清。在這段時(shí)間Werlhof的疾病被命名為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”。20世紀(jì)后期，ITP的自身免疫性因素得到認(rèn)同，出現(xiàn)了“免疫性血小板減少癥”的描述。目前，ITP發(fā)病機(jī)制可以概括為體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞；體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足[1]。

1.1免疫因素 1951年，Evans提出ITP存在自身免疫機(jī)制，同年Harrington提出ITP患者的血清中存在抗血小板因子。2007年，Emmerich等[2]發(fā)現(xiàn)ITP患者B淋巴細(xì)胞刺激因子(B-cell activating factor，BAFF)水平高于正常對(duì)照組，提出BAFF可能是導(dǎo)致ITP的重要因素之一。同時(shí)，ITP患者體內(nèi)出現(xiàn)大量IgG型自身抗體，自身抗體與血小板表面糖蛋白相結(jié)合(包括GPⅡb-Ⅲa，GPⅠb-Ⅸ，GPⅠa-Ⅱa等)，形成抗原抗體復(fù)合物，被巨噬細(xì)胞攝取后在脾臟中破壞。但實(shí)驗(yàn)證明不是所有患者均能檢測(cè)到血小板相關(guān)抗體，并非所有ITP患者的血漿或血清都能引起正常人血小板減少。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)在ITP患者體內(nèi)同樣存在細(xì)胞免疫異常。Chang等[3]對(duì)ITP患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平按疾病活動(dòng)期、治療未緩解期及治療緩解期3個(gè)階段進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示活動(dòng)期和治療未緩解期細(xì)胞水平明顯低于治療緩解期及正常人水平。Treg具體作用機(jī)制尚不十分明確，可能有以下幾點(diǎn)。

1.1.1Th1過(guò)度激化，Th3活性降低，Th17協(xié)同Th1細(xì)胞的作用 大量研究證實(shí)輔助性T細(xì)胞(Th)與ITP的發(fā)生有重大關(guān)系。多數(shù)研究認(rèn)為，ITP患者呈Th1優(yōu)勢(shì)反應(yīng)模式，而Th1優(yōu)勢(shì)反應(yīng)除可促進(jìn)抗體產(chǎn)生外，還能直接促進(jìn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。1996年Semple首次發(fā)現(xiàn)在小兒ITP患者體內(nèi)出現(xiàn)Thl細(xì)胞異?；罨嗬^有大量研究證實(shí)慢性ITP患者存在Th1/Th2比例升高的情況，從而引起的ITP的病理改變。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ，Th3細(xì)胞通過(guò)分泌TGF-β1發(fā)揮作用。Th17細(xì)胞是一類新的CD4+T細(xì)胞亞群，通過(guò)分泌IL-17發(fā)揮作用。研究證實(shí)Th17細(xì)胞與多種自身免疫性疾病有關(guān)。在ITP患者體內(nèi)Th17細(xì)胞比例升高，并且與Thl細(xì)胞水平呈正相關(guān)。Wang等[4]研究證實(shí)，ITP患者TGF-β1的表達(dá)減少、IFN-γ濃度增加，TGF-β1水平與血小板計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，在慢性ITP患者IL-17和IFN-γ水平呈正相關(guān)，從而指出，IL-17和IFN-γ表達(dá)增加可能導(dǎo)致小兒慢性ITP患者細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重失調(diào)，疾病的活動(dòng)與TGF-β1生產(chǎn)的減少有關(guān)。Shan等[5]發(fā)現(xiàn)IL-18，作為T(mén)細(xì)胞炎癥介質(zhì)的強(qiáng)烈的誘導(dǎo)劑，能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，促進(jìn)Th1細(xì)胞因子極化。

1.1.2CD8+T細(xì)胞水平升高 CD8+T細(xì)胞主要是通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，通過(guò)凋亡機(jī)制及其胞質(zhì)顆粒依賴機(jī)制導(dǎo)致血小板破壞增加。CD8+T細(xì)胞水平升高，通過(guò)CX3C趨化因子受體-1(CX3CR1)及極遲反應(yīng)抗原-4(VLA-4)在骨髓中富集，經(jīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用參與對(duì)血小板的破壞[6]。另外，CD8+T細(xì)胞還可抑制衰老的巨核細(xì)胞在骨髓中的凋亡，導(dǎo)致血小板的無(wú)效生成[7]。

1.1.3自身反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞增多 CD4+CD25+Treg可通過(guò)其膜表面表達(dá)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)與靶細(xì)胞結(jié)合，使靶細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性減低，抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖。Zhang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在ITP血漿中應(yīng)用細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4-免疫球蛋白(CTLA-4-Ig)能抑制糖蛋白反應(yīng)性T細(xì)胞增殖和自身抗體產(chǎn)生?；罨淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞及B細(xì)胞增多，引起抗血小板抗體及細(xì)胞毒性T細(xì)胞生成，二者均導(dǎo)致血小板破壞增加。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能抑制CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，而且也能抑制B淋巴細(xì)胞活化和抗體生成，從而抑制由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)生。這種免疫抑制性不具有MHC限制性，并通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)由抗血小板自身抗體或T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的巨核細(xì)胞造血抑制新的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，奠定了對(duì)“血小板生成素受體激動(dòng)劑(TRAs)”治療ITP的理論基礎(chǔ)。

1.1.4與抗原提呈細(xì)胞作用減弱 在ITP患者體內(nèi)，CD4+CD25+Treg水平和功能下降，分泌的IL-10水平隨之降低。IL-10可下調(diào)MHC-Ⅱ類分子在樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞上表達(dá)，阻斷CD28/B7途徑，抑制T細(xì)胞增殖與活化，發(fā)揮免疫抑制作用。IL-10水平下降，巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，血小板被吞噬增多，數(shù)量減少導(dǎo)致ITP發(fā)病。

1.2感染 Gasbarrini最先報(bào)道幽門(mén)螺桿菌感染(helicoloacter pylori，Hp)與ITP的發(fā)生存在一定關(guān)系。Russo等[9]對(duì)意大利16個(gè)中心的ITP患者進(jìn)行大樣本研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)ITP患者成功根治Hp后血小板數(shù)能增加。另外，細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin associated gene A，CagA)可通過(guò)誘導(dǎo)抗血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致血小板的破壞。李慧等[10]報(bào)道也顯示根除Hp，尤其是CagA蛋白有助于ITP患者血小板數(shù)量的上升。此外，成人ITP還與HCV、HIV及其他病毒感染相關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚不明確。

1.3氧化應(yīng)激 Zhang等[11]報(bào)道ITP免疫紊亂是由氧化應(yīng)激觸發(fā)而實(shí)現(xiàn)的，一種上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激感應(yīng)器——血管非炎性蛋白-1(VNN1)基因的超表達(dá)只在慢性ITP中出現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑(細(xì)菌脂多糖、亞砷酸鹽)刺激血液中的單核細(xì)胞表達(dá)VNN1顯著上調(diào)及抗過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體PPARgamma(PPARγ)下調(diào)。VNN1是慢性ITP中發(fā)現(xiàn)的惟一一個(gè)異常基因，從而有望從分子層面將一過(guò)性ITP與持續(xù)性ITP區(qū)分開(kāi)來(lái)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，氧化型谷胱甘肽比例在ITP患兒體內(nèi)與健康對(duì)照組相比明顯降低。

1.4藥物 藥物引起的血小板減少癥實(shí)則是藥物相關(guān)性血小板抗體產(chǎn)生，但難以檢測(cè)?？鼘幨撬幬锵嚓P(guān)性血小板減少癥最常見(jiàn)的原因。

1.5其他 有報(bào)道指出ITP患者存在記憶力和注意力問(wèn)題，但認(rèn)知障礙與植物神經(jīng)功能紊亂無(wú)關(guān)，與ITP的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。Du等[12]研究報(bào)道，TIM-3基因的多態(tài)性可能參與了ITP的發(fā)生。另有體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瘦素能夠使脾臟單核細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，慢性ITP患者處于高血漿瘦素及低可溶性瘦素受體狀態(tài)，據(jù)此推測(cè)瘦素可能參與ITP發(fā)生。

2 診 斷

ITP為臨床排除性診斷，不存在診斷上的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

從定義上，國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)，將血小板持續(xù)減少3個(gè)月作為區(qū)分“新診斷”和“持續(xù)性ITP”的標(biāo)志，而超過(guò)12個(gè)月則診斷為“慢性ITP”。對(duì)于“重癥ITP”，國(guó)內(nèi)專家提出了PLT<10×109/L的概念，對(duì)臨床工作有更確切的指導(dǎo)意義。關(guān)于“難治性ITP”，國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為需滿足3個(gè)條件：(1)脾切除后無(wú)效或者復(fù)發(fā)；(2)仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；(3)除外其他原因引起的血小板減少癥，確診為ITP[1]。

在診斷手段上，仍舊存在爭(zhēng)議。骨髓涂片及骨髓切片中巨核細(xì)胞的數(shù)量能夠預(yù)測(cè)ITP患者的治療效果，但其受到取材、涂片及操作者主觀因素影響，結(jié)果常有一定偏差。且骨髓巨核細(xì)胞的表現(xiàn)并非ITP特異性必然性的表現(xiàn)，部分專家對(duì)骨髓涂片在ITP診斷上的意義持保留意見(jiàn)。文獻(xiàn)[1,13]指出年齡大于60歲，或者要行脾切除術(shù)，以及對(duì)一線治療無(wú)效的患者需要行骨髓檢查。其次是血小板抗體檢查，血小板抗體可以區(qū)分免疫性與非免疫性血小板減少，但由于其檢測(cè)方法本身存在靈敏性和特異性的不足，限制了其運(yùn)用的實(shí)際價(jià)值。另外，Thomas等[14]報(bào)道，網(wǎng)織血小板(reticulated platelets,RPs)與ITP治療反應(yīng)有關(guān)，對(duì)ITP患者治療過(guò)程中RPs動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)上升前先出現(xiàn)RPs升高達(dá)峰值。RPs計(jì)數(shù)可作為ITP療效判定的監(jiān)控指標(biāo)。

3 治 療

ITP的治療目的是控制出血、提高生活質(zhì)量，并不一味追求血小板數(shù)目的正常。國(guó)內(nèi)指南對(duì)于成人ITP患者PLT≥30×109/L，無(wú)出血表現(xiàn)，且不從事增加患者出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小的患者，可予觀察和隨訪[1]。歐洲專家將該指標(biāo)設(shè)定在50×109/L[13]。在藥物的選擇上，國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)存在差異，國(guó)內(nèi)未提及anti-D、氨苯砜，將環(huán)磷酰胺及霉酚酸酯列為非常規(guī)治療，歐洲專家將anti-D列為一線藥物，另外3個(gè)藥物列為二線藥物。

3.1一線治療 糖皮質(zhì)激素治療ITP的有效性得到國(guó)內(nèi)外專家的一致認(rèn)可。研究顯示，與口服潑尼松相比，大劑量糖皮質(zhì)激素治療ITP可以更快的提升血小板，并使血小板值提升更高，且對(duì)慢性復(fù)發(fā)ITP有效。眾多的對(duì)照試驗(yàn)顯示高劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)治療ITP其反應(yīng)率與糖皮質(zhì)激素相似，且反應(yīng)更快。而抗D治療適用于Rh(D)陽(yáng)性，非脾切除的患者?？笵可以從較少的血清中獲取，在較短的時(shí)間內(nèi)注入，有一個(gè)潛在的較長(zhǎng)的持續(xù)反應(yīng)期，有可能會(huì)減少脾切除的發(fā)生，可能是IVIg的一種有效的替代藥。

3.2二線治療 脾切除的主要優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后不需要頻繁監(jiān)測(cè)，并在大多數(shù)情況不需要后續(xù)治療。脾切除術(shù)對(duì)80%ITP有效，其中66%可以獲得5年以上的持久應(yīng)答而無(wú)需其他治療，即便沒(méi)有完全反應(yīng)，許多患者仍然可以期待部分或瞬時(shí)反應(yīng)。但仍有10%～15%患者無(wú)反應(yīng)，并且30%～50%患者會(huì)復(fù)發(fā)，成為難治性ITP[15]。此外，還存在近期手術(shù)相關(guān)死亡及遠(yuǎn)期莢膜致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。腹腔鏡脾切除并發(fā)癥率及手術(shù)相關(guān)死亡率均低于開(kāi)腹術(shù)。2011年，Sarpatwari等[16]和劉達(dá)全等[17]通過(guò)腹腔鏡路徑行射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療1例難治性ITP，為國(guó)際上首例脾臟RFA治療難治性ITP，術(shù)后隨訪8個(gè)月患者呈完全反應(yīng)，且無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。盡管有專業(yè)中心采用銦111標(biāo)記自體血小板的方法[17]，但脾切除的效果，目前仍是無(wú)法預(yù)先做出確切判斷的。

長(zhǎng)春堿類作為單藥治療，只能使一小部分慢性ITP患者的血小板數(shù)增加，且療效不持久。然而，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，它可能是一個(gè)有用的緊急治療方法[18]。

Crow和Song[19]報(bào)道用CD44單抗治療8例ITP小鼠,其中4例ITP得以改善。這些數(shù)據(jù)表明，CD44的抗體可以治療小鼠ITP，一個(gè)非常低劑量的重組CD44單抗很可能能夠用于改善人類ITP。

利妥昔單抗治療ITP，約60%患者有效，約40%達(dá)到完全反應(yīng)，15%～20%患者治療效應(yīng)可以維持5年或更長(zhǎng)的時(shí)間[20]。在一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、單臂試驗(yàn)第2階段長(zhǎng)達(dá)2年的觀察中，33%患者血小板數(shù)大于或等于50×109/L，40%患者在沒(méi)有額外治療的情況下，血小板數(shù)大于或等于30×109/L[21]。有研究提出使用低劑量(每周100 mg，×4周)也是有效的，但需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)響應(yīng)。目前，ITP患者利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量是未知的，由于潛在的毒性和昂貴的費(fèi)用，未來(lái)的研究以確定最佳劑量為方向。也有報(bào)道利妥昔單抗聯(lián)合大劑量地塞米松作為ITP的初始治療。

2008年FDA批準(zhǔn)的2個(gè)治療ITP的血小板受體激動(dòng)劑(TRAs)：Romiplostim和Eltrombopag。Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，這2種藥物都能高度有效地增加了健康志愿者和ITP患者的血小板數(shù)，對(duì)脾切除和未行脾切除的慢性ITP患者都具有很好的耐受性和有效性，減少了患者的出血。

Khellaf等[22]在一項(xiàng)非正式的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Romiplostim能使65%的慢性難治性ITP患者取得安全持續(xù)的臨床受益，尤其是那些沒(méi)有嚴(yán)重出血的患者，首次發(fā)現(xiàn)ITP的出血評(píng)分對(duì)治療有預(yù)測(cè)意義。Kuter等[23]報(bào)道在為期52周的多中心、隨機(jī)對(duì)照觀察研究中，Romiplostim治療157例ITP沒(méi)有接受脾切除的患者，反應(yīng)率在第2周和第52周分別為71%和92%。Romiplostim治療能使患者出血事件發(fā)生率降低，輸血次數(shù)減少，生活質(zhì)量得到較大改善。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)跟蹤顯示，Romiplostim維持治療療效可長(zhǎng)達(dá)4年[24]，81%患者減少了額外的ITP治療，包括皮質(zhì)類固醇和靜脈輸注免疫球蛋白[25],少數(shù)患者能成功地停止治療。Eltrombopag治療的患者59%實(shí)現(xiàn)了第43天的血小板數(shù)大于或等于50×109/L。在Garnock-Jones[26]精心設(shè)計(jì)的6周和6個(gè)月試驗(yàn)研究中Eltrombopag也表現(xiàn)出了很好的安全性和有效性，長(zhǎng)期(中位數(shù)持續(xù)時(shí)間100周)數(shù)據(jù)支持這些結(jié)果，脾切除術(shù)并未對(duì)Eltrombopag療效有影響，多數(shù)患者在停止治療后血小板數(shù)恢復(fù)到基線水平，這意味著慢性ITP患者常常需要長(zhǎng)期TRAs治療。

TRAs在治療慢性ITP的未來(lái)戰(zhàn)略可能涉及其在使用聯(lián)合療法，目的是針對(duì)本病的特點(diǎn)——血小板生成減少和血小板破壞增加。

4 展 望

ITP為臨床排除性診斷的疾病，治療藥物眾多，各藥物作用機(jī)制不同，治療效果不一，導(dǎo)致了目前ITP治療難度大。隨著國(guó)內(nèi)外的研究在不斷的深入，為ITP的診治帶來(lái)了重大突破，但需要注意的是，對(duì)于占世界人口20%擁有56個(gè)民族的中國(guó)，ITP患者存在與西方國(guó)家患者不同的特點(diǎn)，需要國(guó)內(nèi)專家學(xué)者進(jìn)一步的調(diào)研，以期為更多的ITP患者帶來(lái)福音。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專家共識(shí)(修訂版)[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32(3):214-216.

[2]Emmerich F,Bal G,Barakat A,et al.High-level serum B-cell activating factor and promoter polymorphisms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol,2007，136(2):309-314.

[3]Chang DY，Ou YJ，Zhou RF,et al．Profiles of different subsets of CD4+T cells in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2010，49(3)：213-216．

[4]Wang JD，Chang TK，Lin HK.Reduced expression of transforming growth factor-beta1 and correlated elevation of interleukin-17 and interferon-gamma in pediatric patients with chronic primary immune thrombocytopenia(ITP)[J].Pediatr Blood Cancer，2011，57(4)：636-640.

[5]Shan NN，Wang X，Jiang YJ，et al．Secretion of IL-18 and IL-18 binding protein from splenocytes of ITP patients in vitro[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2011，19(4):975-978.

[6]Olsson B，Ridell B，Carlsson L，et al．Recruitment of T cells into bone mallow of ITP patients possibly due to elevated expression of VLA-4 and CX3CR1[J]．Blood，2008，112：1078-1084．

[7]Li S，Wang L，Zhao C，et al．CD8+T cells suppress autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol，2007，139(4)：605-611．

[8]Zhang XL，Peng J，Sun JZ，et al．Modulation of immune response with cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 immunoglobulin-in-duced anergic T cells in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．J Thromb Haemost，2008，6(1)：158-165.

[9]Russo G，Miraglia V，Branciforte F，et al．Effect of eradication of helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia：a prospective,controlled,muhicenter study[J]．Pediatr Blood Cancer，2011，56(2)：273-278．

[10]李慧，張晉琳，王小東，等.高毒力株幽門(mén)螺桿菌感染與慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的關(guān)系及幽門(mén)螺桿菌根除治療的臨床療效[J].中華血液學(xué)雜志，2011,32(3)：199-200.

[11]Zhang B,Lo C,Shen L,et al.The role of vanin-1 and oxidative stress-related pathways in distinguishing acute and chronic pediatric ITP[J].Blood,2011,117(17):4569-4579.

[12]Du WT,Zhao HF,Xu JH,et al.The role of T-cell immunoglobolin- and mucin-domain-containing molecule-3 polymorphisms in idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Human Immunology,2009,70(6):398-402.

[13]Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2010,115(2):168-186.

[14]Thomas AK,Mattern D,Kohler G,et al.Reticulated platelet counts correlate with treatment response in patients with idopathic thrombocytopenic purpura and help identify the complex causes of thrombocytopenia in patients after allogenenic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Cytometry B Clin Cytom,2007,72(4):241-248.

[15]Roberto Stasi.ITP,interrupted[J].Blood,2011,118(16):4297-4298.

[16]Sarpatwari A,Provan D,Erqou S,et al.Autologous111in-labelled platelet sequestration studies in patients with primary immune thrombocytopenia(ITP) prior to splenectomy:a report from the United Kingdom ITP Registry[J].Br J Haematol,2010,151(5):477-487.

[17]劉全達(dá)，孫萬(wàn)軍，許小亞，等.射頻消融治療頑固性免疫性血小板減少癥[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2011,20(4):354-356.

[18]Boruchov DM,Gururangan S,Driscoll MC,et al.Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura(ITP)[J].Blood,2007,110(10):3526-3531.

[19]Crow AR，Song S.Amelioration of murine immune thrombocytopenia by CD44 antibodies:a potential therapy for ITP?[J].Blood,2011,117(3):971-974.

[20]Arnold DM,Dentali F,Crowther MA,et al.Systematic review:efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Ann Intern Med,2007,146(1):25-33.

[21]Godeau B,Porcher R,Fain O,et al.Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura:results of a prospective multicenter phase 2 study[J].Blood,2008,112(4):999-1004.

[22]Khellaf M,Michel M,Quittet P,et al.Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice:2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program[J].Blood,2011,118(16):4338-4345.

[23]Kuter DJ,Rummel M,Boccia R,et al.Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia[J].N Engl J Med,2010,363(20):1889-1899.

[24]Bussel JB,Provan D,Shamsi T,et al.Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2009,373(9664):641-648.

[25]Kuter DJ,Bussel JB,Newland A,et al.Long-term efficacy and safety of Romiplostim treatment of adult patients with chronic immune thrombocytopenia(ITP):final report from an open-label extension study(abstract)[C].ASH Annual Meeting Abstracts,2010.

[26]Garnock-Jones KP.Eltrombopag:a review of its use in treatment-refractory chronic primary immune thrombocytopenia[J].Drugs,2011,71(10):1333-1353.