牛津津，胡 鋼

(長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

CD40/CD154與動脈粥樣硬化及他汀類藥物干預(yù)的研究進(jìn)展

牛津津，胡 鋼

(長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 荊州 434020)

CD40/CD154作為一種重要的細(xì)胞間信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，通過誘導(dǎo)細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫并參與介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在動脈粥樣硬化、免疫缺陷病、炎癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。而阻斷CD40/CD154信號系統(tǒng)的相互作用可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

CD40；CD154；動脈粥樣硬化；他汀類藥物；阿托伐他汀

CD40/CD154是體內(nèi)免疫反應(yīng)系統(tǒng)中一對重要的刺激分子，參與機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。對B細(xì)胞的活化、增殖、細(xì)胞因子的分泌及免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換起到了至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[1]CD40/CD154系統(tǒng)參與了動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成和發(fā)展的全過程。兩者結(jié)構(gòu)互補(bǔ)相互作用，上調(diào)多種促炎介質(zhì)，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的基因大量表達(dá)，對促進(jìn)斑塊的形成和失穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)就CD40/CD154與AS的相關(guān)關(guān)系及他汀類藥物干預(yù)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CD40/CD154生物學(xué)功能

1.1分子特征

CD40屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員，人CD40基因定位于20q1-13，由8個內(nèi)含子，9個外顯子組成，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物含277個氨基酸殘基，是分子量50kD 的I型跨膜蛋白，包括胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)。主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及某些上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞表面，也表達(dá)于動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)及與AS有關(guān)的巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞[2]。非疾病狀態(tài)下，這些細(xì)胞持續(xù)低水平表達(dá)CD40，遭受炎癥細(xì)胞因子刺激時，CD40呈高表達(dá)狀態(tài)。

CD154即CD40配體(CD40L)屬TNF超家族成員，其蛋白由含有22個氨基酸的胞漿區(qū)、24個氨基酸的跨膜區(qū)和215個氨基酸的細(xì)胞外區(qū)組成，是分子量39kD的Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面，除膜結(jié)合狀態(tài)外，體內(nèi)還存在天然可溶性CD154，有報道稱發(fā)現(xiàn)血清可溶性CD154含量與粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性關(guān)系密切[3]，但存在爭議。與CD40相反，非疾病狀態(tài)下，CD154不表達(dá)。

1.2免疫學(xué)功能

CD40/CD154作為一對互補(bǔ)跨膜糖蛋白，是免疫及炎癥反應(yīng)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。兩者結(jié)合可激活CD40產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。CD40/CD154作為共刺激分子參與免疫反應(yīng)，它們之間的相互作用也對細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞前體活化，維持調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的動態(tài)平衡及誘導(dǎo)輔助性 T 細(xì)胞分化等產(chǎn)生作用。CD40與CD154相互作用的意義在于不單作為最重要的共刺激信號參與B細(xì)胞的活化，而且參與CD4+T細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié)，使活化的Th細(xì)胞表達(dá)CD154，最終CD154表達(dá)缺失或阻斷CD154的作用，導(dǎo)致T細(xì)胞失能。另外，CD40分子在Ig產(chǎn)生和類型轉(zhuǎn)換、記憶B細(xì)胞分化方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 CD40/CD154相互作用與AS的關(guān)系

AS是心血管疾病病理學(xué)基礎(chǔ)之一，防治AS 是防治心血管疾病的根本措施。AS作為一種免疫炎癥性疾病，動脈內(nèi)膜脂質(zhì)的積累和修飾產(chǎn)物的免疫應(yīng)答是AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]，既往有研究顯示炎癥促進(jìn)脂質(zhì)沉積或代謝異常，可抑制脂蛋白酯酶活性，使膽固醇水平(TG)升高，直接誘導(dǎo)AS的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

研究顯示CD154水平的升高與高危的心血管事件呈正相關(guān)[5]。血清中CD154水平不僅與AS病變范圍、狹窄程度、病變類型息息相關(guān)，而且與冠心病危險因素有關(guān)[6]。CD40/CD154系統(tǒng)作為免疫和炎癥反應(yīng)的樞紐，在AS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究表明[7]正常動脈無CD154，僅在內(nèi)皮細(xì)胞有少量CD40表達(dá)，但兩者在斑塊最容易破裂處表達(dá)最多。存在于AS斑塊內(nèi)的細(xì)胞通過CD40/CD154的相互作用，致自身活化，表達(dá)和分泌促進(jìn)免疫應(yīng)答發(fā)生、炎癥反應(yīng)、血凝和血栓形成的蛋白質(zhì)細(xì)胞因子，使斑塊失穩(wěn)定和破裂，最終導(dǎo)致粥樣硬化斑塊病變的惡化。

Leroyer等[8]從粥樣斑塊病變分離的斑塊微粒中發(fā)現(xiàn)CD154的表達(dá)，這可能是斑塊內(nèi)新生血管形成和斑塊不穩(wěn)定的重要原因。CD40與內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表面的CD154 結(jié)合，誘使白細(xì)胞黏附分子表達(dá)，加速單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在損傷血管的積聚，CD40與內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞上的CD154 結(jié)合，可觸發(fā)炎性因子與趨化因子的過度表達(dá)與釋放。此類化學(xué)因子吸引和支配T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到AS斑塊處，維持慢性炎性反應(yīng)。倘若可以阻斷CD40/CD154的相互作用就可以抑制AS的發(fā)生與發(fā)展[9]，減少斑塊面積和脂質(zhì)容物。研究發(fā)現(xiàn)[1]CD40及其配體CD154的相互作用貫穿AS形成、發(fā)展及演變的全過程，對斑塊失穩(wěn)定性至關(guān)重要。因此，推測CD40/CD154之間的相互作用可能與AS有關(guān)?？笴D154抗體可終止粥樣斑塊的發(fā)展、改變其成分，可減少巨噬細(xì)胞、脂質(zhì)和炎性細(xì)胞因子，增加血管平滑肌細(xì)胞和膠原纖維，助于斑塊穩(wěn)定。

3 阿托伐他汀對AS及冠心病患者CD40/CD154的影響

隨著人民生活水平的提高、膳食結(jié)構(gòu)的改變，冠心病的發(fā)病率和死亡率正呈逐年上升趨勢，尤其急性心血管事件已成為威脅人類健康的第一殺手和元兇。循證醫(yī)學(xué)研究證明，他汀類藥物不但可以產(chǎn)生有益的調(diào)脂作用，而且有抑制炎癥、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定斑塊、預(yù)防急性冠脈綜合征、腦卒中，甚至使動脈粥樣硬化斑塊消退等非調(diào)脂作用，有效減少心血管事件的發(fā)生[10-12]。

血脂代謝異常作為AS的基礎(chǔ)，也是冠心病的主要發(fā)病機(jī)制之一。他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白膽固醇受體數(shù)量和活性的增加，使血清膽同醇清除增加、水平降低，可以有效的減少心血管疾病的發(fā)病因素。

單核細(xì)胞和活化的T細(xì)胞持續(xù)表達(dá)的CD40分子，再通過CD40/CD154信號傳導(dǎo)途徑來活化單核細(xì)胞，兩者相互作用，CD154與單核細(xì)胞表面的CD40配對后，誘導(dǎo)其分泌炎性細(xì)胞因子，使T細(xì)胞表達(dá)CD154及促炎因子，這些促炎因子大量存在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)。動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮損傷可促進(jìn)血小板的粘附、激活和聚集，局部高濃度的CD154來源于這些富含血小板的血栓，CD154可通過抑制受損血管內(nèi)皮的再愈合而促進(jìn)動脈狹窄的過程。研究顯示[13]他汀類藥物有效減少動脈粥樣斑塊內(nèi)T細(xì)胞表達(dá)CD154，還可以抑制人重組CD40激活血管細(xì)胞合成和分泌炎癥細(xì)胞因子等，最終預(yù)防和阻止斑塊破裂及血栓形成。

阿托伐他汀作為他汀類藥物的代表藥，屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能抑制人單核巨噬細(xì)胞CD40的表達(dá)和分泌，明顯降低血中CD154濃度，并減輕內(nèi)膜增生，減少基質(zhì)成分降解和炎癥反應(yīng)，起到穩(wěn)定斑塊的作用[14-17]。這可能是他汀類藥物減輕動脈粥樣斑塊炎癥，防止斑塊破裂的機(jī)制之一。頸動脈粥樣硬化患者經(jīng)阿托伐他汀藥物干預(yù)后血清中CD154濃度遠(yuǎn)低于用藥前，且不論血脂水平正常與否，阿托伐他汀減低血清中CD154濃度有出現(xiàn)一致的作用趨勢[18]。劉群威等[15]研究顯示阿托伐他汀治療組在第7天即可見CD154表達(dá)降低，且呈持續(xù)下降，第7天和第14天內(nèi)膜增生較手術(shù)損傷組減少，證明了阿托伐他汀在血管損傷模型中的抗炎作用及抑制內(nèi)膜增生的作用。目前，阿托伐他汀是否能夠阻斷CD40/CD154信號途徑是學(xué)者們研究的熱點，且相關(guān)報道極少。我們也期待多中心、大例數(shù)的實驗研究問世，最終為構(gòu)筑心血管疾病的防洪堤增磚添瓦。

4 前景與展望

動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)定導(dǎo)致急性心血管事件發(fā)生，這是冠心病高致死率和致殘率的主要原因。通過研究CD40/CD154與AS及冠心病的相關(guān)關(guān)系，拓寬了人們對此疾病機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)的認(rèn)識，有助于更好地理解其病理生理發(fā)展過程，且阻斷CD40/CD154的相互作用及其產(chǎn)生的相應(yīng)的免疫反應(yīng)在動物實驗已取得明顯效果[19-21]，為防治疾病提供了新的思路。血清CD40/CD154可作為AS高危人群及心血管疾病的預(yù)測因素，它干預(yù)的不僅僅是血脂水平，更多的是心血管病危險水平。CD40/CD154途徑作為免疫反應(yīng)與炎性反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)途徑，其信號系統(tǒng)相互作用的阻斷必然可以抑制AS的發(fā)生與發(fā)展。為了探討其詳細(xì)的致病機(jī)制，需要對CD40/CD154信號調(diào)節(jié)機(jī)制作進(jìn)一步深入的研究，從而以此作為靶點來尋找更好的藥物。

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[編輯] 一 凡

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.11.031

2012-09-02

牛津津(1985-)，女，河南平頂山人，碩士生，主要從事心血管內(nèi)科疾病臨床與研究工作；通訊作者：胡鋼，E-mail：286568187@qq.com。

R543.12

A

1673-1409(2012)11-R064-03