◎“十一五”、“十二五”“863”計劃課題組組長 唐 亮

重大關(guān)鍵技術(shù)問題獲得突破

課題牽頭實施單位上海國寶企業(yè)發(fā)展中心在實施國家“十一五”“863”計劃“北冬蟲夏草人工替代品規(guī)?；a(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)”的項目過程中，解決了北冬蟲夏草子實體工廠化生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)問題。明確了工廠化生產(chǎn)工藝標準，解決了人工培育北冬蟲夏草菌種的篩選、優(yōu)化、復(fù)壯和保存；培養(yǎng)基、營養(yǎng)液的配伍與優(yōu)化；光照、濕度和溫度對北冬蟲夏草生長的關(guān)系；人工培育北冬蟲夏草子實體的生長周期；北冬蟲夏草的生物轉(zhuǎn)化率與出草率；工廠化人工培育北冬蟲夏草子實體的生產(chǎn)工藝規(guī)程、生產(chǎn)工藝裝備、生產(chǎn)操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢測方法等一系列重大關(guān)鍵技術(shù)問題。

研究取得兩大發(fā)現(xiàn)

上海國寶企業(yè)發(fā)展中心在實施國家“十一五”863計劃“北冬蟲夏草人工替代品規(guī)?；a(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)”的項目過程中，取得了兩大發(fā)現(xiàn)。

一方面，無論是天然野生冬蟲夏草，還是天然北蟲草（蛹蟲草），蟲草最有效的活性成分75%左右在蟲草子實體（草）里；而子實體僅占整個蟲草（或蛹蟲草）重量的20%左右；蟲草生長的生物學(xué)表明，蟲或蛹僅是供應(yīng)蟲草子實體生長的營養(yǎng)載體；因此，到目前為止對野生蟲草的規(guī)格和價格的定位，僅以蟲草個頭大小來確定是不盡合理與科學(xué)的。

另一方面，根據(jù)國家藥典對野生蟲草質(zhì)量規(guī)定的標準的檢測工具與方法，對香菇、平菇等幾十種菌菇類腺苷含量進行比對分析，發(fā)現(xiàn)所有菌類都富含腺苷，有些菌類的腺苷含量超過國家藥典對蟲草腺苷含量規(guī)定標準的近百倍，而野生蟲草所特有的活性物質(zhì)“蟲草素”，只有在天然蟲草或北蟲草（蛹蟲草）和工廠化培育的北冬蟲夏草中所特有；蟲草素是蟲草有性發(fā)育的產(chǎn)物，不是人工發(fā)酵的蟲草菌絲體中所共有，也是迄今所無法工廠化人工合成的；因此，我們認為目前國家藥典所規(guī)定的蟲草質(zhì)量標準有嚴重的缺失，僅以腺苷作為蟲草質(zhì)量標準不足以代表蟲草質(zhì)量的真?zhèn)蝺?yōu)劣，應(yīng)以野生天然蟲草與北冬蟲夏草所特有的活性成分“蟲草素”作為主要質(zhì)量標準，這樣才有代表性、唯一性和不可替代性。這也為本項目建立國家標準和國際標準奠定了基礎(chǔ)。

積極展開藥理和藥效學(xué)研究

在實施國家“863”計劃“北冬蟲夏草人工替代品規(guī)?；a(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)”的項目過程中，對工廠化培育的北冬蟲夏草子實體和提取的特有活性物質(zhì)蟲草素展開了藥理和藥效學(xué)的研究。

一是通過紫外、紅外、液相、色譜、質(zhì)譜、核磁共振、X-衍射、電鏡等分析方法的驗證，工廠化培育的北蟲草質(zhì)量穩(wěn)定、生物轉(zhuǎn)化率高，蟲草素含量穩(wěn)定地保持在1.2%以上，在國內(nèi)居于領(lǐng)先地位，各項理化指標均達到和超過野生天然蟲草與北蟲草的質(zhì)量指標，經(jīng)建立的質(zhì)譜圖和指紋圖譜表明，本項目的產(chǎn)品質(zhì)量其相似度非常好。為實現(xiàn)工廠化的蟲草子實體替代野生資源做了充分的準備。提取純化的蟲草素純度大于98.8%以上，明顯高于美國SIGMA公司，經(jīng)毒理學(xué)最大耐受量實驗結(jié)果表明，本產(chǎn)品無明顯毒性反應(yīng)。為研發(fā)和生產(chǎn)一類新藥在原料與技術(shù)上提供了可靠的保證。

二是在實施“十一五”“863”計劃過程中，不僅注重對北蟲草工廠化培育關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量全面達到與超過野生蟲草指標，而且十分注重藥理與藥效學(xué)的研究，為真正意義上實現(xiàn)野生資源的替代積極創(chuàng)造條件。為此，采取產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的方法，針對嚴重危害廣大人民健康的十大疾患，同上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)等所屬單位展開了十幾個課題的臨床前藥效學(xué)研究。研究結(jié)果展示了十分廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。

例一：與上海醫(yī)藥工業(yè)研究院合作，對蟲草素制劑藥效學(xué)研究證實：對肝癌、肺癌、乳腺癌、肉瘤等腫瘤的生長有明顯抑制作用，協(xié)同抑瘤作用超過單獨使用主流藥物“紫杉醇”；對環(huán)磷酰胺等藥物引起的白細胞降低有明確的升白治療作用；對合并放、化療具有明顯的協(xié)同增效作用；對機體有明確的增強免疫作用；蟲草素制劑不僅具有直接抑制腫瘤生長，殺滅腫瘤細胞作用，而且還具有扶正、減毒、增效等功效作用，比當前主流用藥將更具特點和相比優(yōu)勢。

例二：同中國醫(yī)藥科學(xué)院藥物研究所合作，開展對蟲草素治療高脂血癥新藥臨床前研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：蟲草素制劑具有十分明顯的調(diào)節(jié)血脂功能，其功效超過目前國內(nèi)外主流調(diào)血脂藥物，如他汀類、貝特類，有望開發(fā)成為中國一類新型的調(diào)血脂藥物，且無毒副作用的不良反應(yīng)，完全符合具有自主知識產(chǎn)權(quán)、中國獨創(chuàng)、世界領(lǐng)先、具有專利保護、成藥性好、可產(chǎn)業(yè)化的新藥開發(fā)條件。

例三：同上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院合作開展的蟲草活力素對慢性支氣管哮喘和慢性氣道炎癥及抗肺纖維化的課題研究中發(fā)現(xiàn)：蟲草對哮喘、氣道炎癥和肺纖維化有明確抑制作用和抗炎作用。為呼吸道疾患的防治展示了功效明顯且無毒副作用的新藥前景。

例四：與上海血液學(xué)研究所國家最高科學(xué)技術(shù)獎獲得者、中國工程院院士王振義院士領(lǐng)銜的團隊合作開展了蟲草素制劑治療白血病的研究。研究發(fā)現(xiàn)：蟲草素不同于現(xiàn)行主流抗白血病藥物的單一性，除可以直接抑制白血病，還具有扶正、減毒等功效。初步證實蟲草素能誘導(dǎo)多種白血病細胞凋亡和分化，可用于白血病的治療。前期研究成果完全證實了目前美國等國家已完成的蟲草素治療白血病的相關(guān)研究成果。

例五：與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院合作，進行了蟲草素、蟲草多糖對結(jié)腸癌細胞體外增殖、遷移能力的影響及其誘導(dǎo)細胞凋亡的作用的研究，發(fā)現(xiàn)：蟲草素能有效抑制結(jié)腸癌細胞株SW1116的增殖、并有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抗遷移的作用；蟲草素、蟲草多糖聯(lián)合順鉑使以上的抑增殖、抗遷移和促凋亡作用更為明顯。

例六：與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所所長倪泉興教授領(lǐng)銜的課題組合作，開展了北冬蟲夏草及主要活性成分蟲草素對多種胰腺癌細胞的抑制作用的實驗研究，并取得了很好的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)：胰腺癌BxPc3、BxPc3-LN5細胞株對蟲草素的作用都有較強的敏感性，隨著蟲草素濃度的增加以及作用時間的延長，細胞增殖抑制率出現(xiàn)明顯增加。表明蟲草素對BxPc3及BxPc3-LN5的細胞毒作用在一定范圍內(nèi)呈劑量和時間依賴關(guān)系，具有明顯抑制胰腺癌細胞株增殖的作用，顯示出良好的對抗胰腺癌細胞效應(yīng)。

采挖野生冬蟲夏草對自然植被的破壞

每少挖一根野生蟲草就能保護一平方米原始植被

例七：與上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院合作，開展北冬蟲夏草和蟲草素治療肺癌的療效和機制研究等研究工作，并取得了可喜成果。研究發(fā)現(xiàn)：北冬蟲夏草水提物（CME）及蟲草素具有明顯抑制肺腺癌細胞增殖及誘導(dǎo)細胞凋亡作用，對肺腺癌細胞株在提高化療敏感性方面有明顯的減毒增效作用，這為臨床應(yīng)用北蟲草制劑作為抗肺癌治療的輔助手段提供的證據(jù)。

實施“十一五”“863” 計劃過程中，不僅探索了一套可實現(xiàn)工廠化培育的關(guān)鍵技術(shù)，創(chuàng)造了一個北冬蟲夏草以及冬蟲夏草的人工替代品；為工廠化培育的北冬蟲夏草子實體，針對治療嚴重危害人民健康的惡性疾患，為治未病提供了全新的藥物來源。

大規(guī)模采挖野生冬蟲夏草對生態(tài)環(huán)境的災(zāi)難性破壞

工廠化培育的北冬蟲夏草可以替代稀缺瀕危的野生資源

走特色鮮明的產(chǎn)業(yè)化道路

在承擔實施國家“十一五”“863”計劃北冬蟲夏草工廠化培育關(guān)鍵技術(shù)過程中，還以工廠化培育的北冬蟲夏草子實體作為基礎(chǔ)原料，不斷開發(fā)新品，滿足廣大人民日益增長的健康需求。例如：同江蘇隆力奇生物科技股份有限公司合作開發(fā)蟲草膠囊，逐步占領(lǐng)全國市場；與上海同脈有機食品公司合作開發(fā)蟲草系列有機食品，并攜手共進世博會；同江西革命老區(qū)宜春市合作，共同開發(fā)蟲草系列保健茶；同中醫(yī)藥大學(xué)和化妝品公司合作，共同開發(fā)蟲草系列美容產(chǎn)品，這一系列的合作，走出了一條特色鮮明的合作之路。