何文軍 黃家平 莫 翔 梁偉東 梁少華

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院1核醫(yī)學(xué)科;2信息科;3檢驗(yàn)科;4心內(nèi)科，南寧市 530022)

氧化低密度脂蛋白在冠狀動(dòng)脈疾病中作用的研究▲

何文軍1黃家平2莫 翔3梁偉東4梁少華1

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院1核醫(yī)學(xué)科;2信息科;3檢驗(yàn)科;4心內(nèi)科，南寧市 530022)

冠狀動(dòng)脈疾病;低密度脂蛋白;綜述

血清低密度脂蛋白(LDL)是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)為L(zhǎng)DL經(jīng)氧化修飾而形成的脂蛋白，其水平升高是人體血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因子。近年來的研究表明，ox-LDL參與了動(dòng)脈粥樣硬化、冠脈支架植入后再狹窄、血管內(nèi)皮損傷的過程，本文就ox-LDL在這些方面的研究綜述如下。

1 ox-LDL與動(dòng)脈粥樣硬化

目前的研究結(jié)果認(rèn)為，ox-LDL主要是通過以下幾條途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展:①通過細(xì)胞毒性作用損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［1］。ox-LDL可以釋放溶血卵磷脂，溶血卵磷脂黏附并進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，改變內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)正常血壓調(diào)節(jié)因子的反應(yīng)，從而降低其對(duì)一些舒血管因子刺激的反應(yīng);ox-LDL自身含有的脂質(zhì)過氧化物可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞壞死，引起炎性反應(yīng)并增強(qiáng)動(dòng)脈壁對(duì)脂蛋白的通透性，容易引起脂蛋白在血管壁的沉積。②氧化應(yīng)激作用［2］。ox-LDL通過抑制一氧化氮合成酶等途徑抑制體內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，并抑制超氧化物歧化酶的作用而加速氧化氮的清除，這使得LDL的氧化進(jìn)一步增多，從而進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。③ox-LDL還能通過增強(qiáng)循環(huán)中單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的黏附和遷移作用，誘導(dǎo)這些細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞，并刺激這些細(xì)胞分泌大量的炎性因子，直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，造成局部的炎癥反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等增生，同時(shí)還刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種黏附分子誘導(dǎo)脂蛋白等物質(zhì)沉積，加劇了血管局部的動(dòng)脈粥樣硬化［3］。④參與泡沫細(xì)胞的形成［4］。ox-LDL可以抵抗組蛋白酶，從而抵抗溶酶體對(duì)ox-LDL的降解，使其在細(xì)胞內(nèi)堆積。ox-LDL在泡沫細(xì)胞中的堆積，使得脂蛋白過多，產(chǎn)生血管的脂肪紋，再加上氧化應(yīng)激作用，脂肪紋很快發(fā)展至纖維斑塊和粥樣斑塊，促進(jìn)了粥樣硬化的發(fā)生。⑤促進(jìn)泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生。ox-LDL通過刺激細(xì)胞間黏附分子-1和白細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，使單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮結(jié)合的數(shù)量增多，而且這種結(jié)合表現(xiàn)出高親和力，導(dǎo)致單核細(xì)胞的黏附移行［5］。

2 ox-LDL與血管內(nèi)皮損傷

內(nèi)皮功能障礙和損傷是早期動(dòng)脈粥樣硬化過程中重要的病理生理變化。ox-LDL是血管損傷過程中的重要起始因子，可以從多條途徑直接或間接的損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，目前研究發(fā)現(xiàn)的途徑主要有:①直接促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡途徑。當(dāng)將內(nèi)皮細(xì)胞與ox-LDL共培養(yǎng)24 h后，內(nèi)皮細(xì)胞參與細(xì)胞骨架構(gòu)成的微絲明顯破壞、斷裂、分布紊亂。這種直接作用的機(jī)制為:ox-LDL攜帶氧自由基與內(nèi)皮細(xì)胞作用，直接影響內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，同時(shí)影響其細(xì)胞因子的分泌調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥因子對(duì)細(xì)胞的作用［6］。②通過某些信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和凋亡。現(xiàn)已證明，ox-LDL可能通過下調(diào)bcl-2的表達(dá)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。陳世雄［7］使用ox-LDL與維生素E、氧化劑Se處理牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞后，通過流式細(xì)胞儀和 DNA電泳檢測(cè)細(xì)胞凋亡，采用Westernblot檢測(cè)Bcl-2蛋白表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Se和VitE能減少Ox-LDL誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)。王文東等［8］的研究表明，TGF-β1/Smad信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)氧ox-LDL刺激的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥蛋白表達(dá)，抑制Smad 3磷酸化反而增加炎癥蛋白表達(dá)，提示ox-LDL可通過TGF-β1/Smad 3通路刺激的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥蛋白表達(dá)影響。方飛等［9］的研究表明ox-LDL還可以通過激活MRTF-A引起血管內(nèi)皮損傷。③ox-LDL激活多種炎癥因子表達(dá)來損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。ox-LDL可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，這些細(xì)胞受刺激后釋放出多種炎性因子、黏附分子、趨化因子等，致使白細(xì)胞黏附，促發(fā)炎癥反應(yīng)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［10］。

3 中藥對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用

繆宇等［11］在大鼠模型中比較單純活血中藥(芎芍膠囊0.135 g/kg)含藥血清與活血解毒中藥(芎芍膠囊合用黃連膠囊，各0.135 g/kg)配伍含藥血清對(duì)ox-LDL刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活力、氧化損傷及凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)活血及活血解毒中藥配伍對(duì)ox-LDL導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷和早期凋亡均具有一定的保護(hù)作用，而后者的保護(hù)作用明顯比前者強(qiáng)。王婷等［12］研究了天麻素對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。發(fā)現(xiàn)ox-LDL可以劑量依賴性地降低內(nèi)皮細(xì)胞存活率，并可損傷細(xì)胞膜，引起乳酸脫氫酶的泄露，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)天麻素能夠顯著降低LDL氧化過程中的脂褐素和維生素E含量，并從生化和形態(tài)學(xué)方面顯著減輕ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性;這種作用可能與降低 O2－的產(chǎn)生量有關(guān)。劉倩等［13］觀察腦心通對(duì)ox-LDL作用下的人THP-1細(xì)胞活力及炎癥反應(yīng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)腦心通有輕度保護(hù)ox-LDL作用下巨噬細(xì)胞活力的作用，并抑制其引起的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，上述作用均呈濃度依賴性，1 g/L腦心通作用最為明顯。

4 ox-LDL與冠脈支架植入后再狹窄

近年來的研究表明，ox-LDL在內(nèi)皮細(xì)胞損傷中起著重要作用。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PCI)再狹窄與內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能失調(diào)密切相關(guān)。PCI聯(lián)合支架植入更極大地提高冠心病的治療效果，但而PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR)是發(fā)展過程中備受關(guān)注的課題，即使是在藥物涂層支架時(shí)代，但仍有10% ～15%患者出現(xiàn)再狹窄［14］。目前冠狀動(dòng)脈造影及血管內(nèi)超聲是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈介入治療后ISR最有用的手段，但冠狀動(dòng)脈造影及血管內(nèi)超聲檢查畢竟是有創(chuàng)檢查手段，而且費(fèi)用較大，不利于對(duì)PCI術(shù)后的隨訪，也不利于大部分病人的推廣，這就限制了上述兩種主要方法的廣泛應(yīng)用。研究表明ISR有多種因素多個(gè)環(huán)節(jié)參與，炎性反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用［15］。造影劑或支架作為一種異體物質(zhì)對(duì)血管壁產(chǎn)生刺激以及手術(shù)造成血管內(nèi)膜損傷冠狀動(dòng)脈斑塊破裂，導(dǎo)致血小板和炎性細(xì)胞聚集浸潤(rùn)，釋放炎性介質(zhì)趨化因子黏附分子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，從而導(dǎo)致ISR［16］。因此，對(duì)PCI后炎癥因子和細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)檢測(cè)，或許能成為預(yù)測(cè)ISR的簡(jiǎn)便、實(shí)用方法。國(guó)內(nèi)外的一些學(xué)者對(duì)術(shù)前ox-LDL水平與ISR關(guān)系的問題進(jìn)行了研究。劉志忠等［17］研究發(fā)現(xiàn)，冠脈支架植入術(shù)前患者ox-LDL水平可以作為預(yù)測(cè)ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，ISR患者在支架植入術(shù)后的1周，其ox-LDL抗體水平與治療前相比顯著升高。George等［18］的研究也證實(shí)了ox-LDL的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，日本學(xué)者在對(duì)102例行PCI的急性心肌梗死患者的6個(gè)月隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)支架再狹窄和非再狹窄患者術(shù)前ox-LDL水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］。Segev等［20］在對(duì) 141 例穩(wěn)定性心絞痛患者 PCI術(shù)前ox-LDL水平的檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前ox-LDL水平與PCI術(shù)后ISR無相關(guān)性。因此，學(xué)者們對(duì)于術(shù)前ox-LDL水平能否預(yù)測(cè)PCI術(shù)后冠脈再狹窄還未能達(dá)成一致，該相關(guān)性還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 展望

ox-LDL在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮損傷方面發(fā)揮了重要的作用，而且ox-LDL還參與冠脈支架植入后再狹窄的發(fā)生和發(fā)展。隨著對(duì)ox-LDL研究的不斷深入，未來將會(huì)有更多的包括中藥在內(nèi)的藥物來抑制ox-LDL對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和支架再狹窄的作用。

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R 543.5

A

1673-6575(2012)05-0529-03

廣西醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金(編號(hào):Z2012636)

2012-04-21

2012-06-28)