章美元，韓 真

皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001

在IBD患者的腸道黏膜存在異常的免疫應(yīng)答，有大量的促炎因子和抑炎因子，后者具有抗炎修復(fù)、抑制病程進(jìn)展的效用，其中有大量的生長(zhǎng)因子參與［1］，這些特征提供了臨床上給予靶向生物治療的理論依據(jù)。目前對(duì)IBD患者采用的藥物包括自然或合成的生物試劑、重組的肽或蛋白、單克隆抗體或重組蛋白、反義寡核苷酸等。下面就其作用特點(diǎn)分類(lèi)敘述如下。

1 作用于腸道黏膜的修復(fù)和保護(hù)因子

1.1 角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子 人角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(keratinocyte growth factor，KGF)是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)超家族的一員，由間質(zhì)細(xì)胞合成并分泌，能特異促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、分化與遷移，起到腸道黏膜炎癥修復(fù)等作用，屬于第七個(gè)成員，其中KGF-1和KGF-2(也稱FGF-7或FGF-10)也屬于這個(gè)家族成員，而人角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子與KGF-2同源性最高，重組表達(dá)KGF生物活性比天然產(chǎn)物更高［2］，在體外也能促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，目前在臨床上也作為創(chuàng)傷治療的藥物。其作用機(jī)制主要通過(guò)激發(fā)P13K/AKT和MARK途徑，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖分化。動(dòng)物IBD模型研究證明［3］，角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因治療改善大鼠潰瘍性結(jié)腸炎。迄今未有文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)。正在開(kāi)展深一步的臨床試驗(yàn)研究，值得期待。

1.2 腸三葉肽因子 腸三葉肽因子(Intestinal trefoil factor，ITF)屬于三葉肽家族成員之一，另有乳癌相關(guān)肽(TTF1，PS2)和解痙多肽(TTF2，SP)，其特征是都由6個(gè)半胱氨酸殘基借助3個(gè)二硫鍵連接形成 ，呈三葉狀結(jié)構(gòu)，具有耐酶、耐熱、耐酸的特性。三葉肽在人體內(nèi)有廣泛的專(zhuān)一性分布及表達(dá)，ITF由成熟的腸杯狀細(xì)胞分泌和黏液蛋白(MUC2)，形成腸黏膜屏障［4］，起到保護(hù)和修復(fù)腸黏膜的作用，主要作用機(jī)制尚不明確，具體的結(jié)合受體正在研究中，但與其他細(xì)胞因子協(xié)同，增強(qiáng)在黏膜防御、修復(fù)、再生，促進(jìn)上皮細(xì)胞移行等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，在UC動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)［5］，并且其表達(dá)的異常與腸道腫瘤的發(fā)生有一定的聯(lián)系，TFFs是促進(jìn)還是抑制腫瘤的形成，迄今為止仍有很多爭(zhēng)議。但TFFs的異常表達(dá)出現(xiàn)在多種實(shí)體腫瘤中。由于劑量等問(wèn)題未能很好地用到臨床上，但重組ITF在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域已開(kāi)始使用。

1.3 表皮生長(zhǎng)因子 表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)是一種小肽，由53個(gè)氨基酸殘基組成，是類(lèi)EGF大家族的一個(gè)成員，是一種多功能的生長(zhǎng)因子，分子內(nèi)有6個(gè)半胱氨酸組成的二硫鍵，因而對(duì)酸、堿、熱等理化因素均較穩(wěn)定，對(duì)多種組織細(xì)胞有促分裂作用。EGF同細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合，酪氨酸酶磷酸化，通過(guò)P13K/AKT和MARK途徑，進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，轉(zhuǎn)錄后影響蛋白合成。此外，EGF可提高細(xì)胞內(nèi)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，也可促進(jìn)一些與增殖有關(guān)的基因表達(dá)，如myc、fos等。hEGF具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，能極強(qiáng)地促進(jìn)各種表皮組織生長(zhǎng)和腸黏膜的修復(fù)，在醫(yī)學(xué)上己用于燒燙傷、潰瘍、各類(lèi)創(chuàng)傷以及角膜損傷等的治療。在IBD患者血清中衡量疾病的活動(dòng)程度［6］，腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)升高，跟腫瘤形成相關(guān);在DSS鼠模型中，有一定的治療效果［7］。而在美沙拉秦對(duì)照中，效果不顯著，但在短期內(nèi)明顯。故不宜長(zhǎng)期使用，可以作為UC的輔助藥物。其不良反應(yīng)尚不清楚。

1.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)是一種對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、生理、病理過(guò)程起重要調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，與消化道密切相關(guān)的TGF-β超家族的成員為 TGF-β和 BMP。TGF-β作為一種十分重要的抗炎癥性細(xì)胞因子，抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展。其機(jī)制主要可能為經(jīng)過(guò)BMP/SMAD信號(hào)途徑，激發(fā)轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖，間接參與血管形成，這與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移有關(guān)。在TNBS模型鼠中，起到了治療UC的效果［8］，BMP-7可能在治療CD時(shí)起到預(yù)防和緩解期維持的作用［9］。但目前不良反應(yīng)未有臨床文獻(xiàn)證據(jù)報(bào)道。

1.5 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是由肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生，為異二聚體雙鏈結(jié)構(gòu)，是一個(gè)多功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其生物學(xué)特點(diǎn)為受單一受體c-Met介導(dǎo)［10］，促進(jìn)細(xì)胞分裂、分化和抗細(xì)胞凋亡等，同時(shí)也起到抗炎癥反應(yīng)、腸上皮黏膜修復(fù)和保護(hù)的作用，主要機(jī)制正在研究中。在TNBS模型實(shí)驗(yàn)中，治療效果明顯［11］，治療 IBD 是一種新興的藥物［12］，HGF 可以減少導(dǎo)致在小鼠體內(nèi)抑制結(jié)腸癌的發(fā)展的黏膜受傷［13］，在一定的范圍內(nèi)，使用劑量增多可促進(jìn)黏膜修復(fù)的速度［14］。

2 抑制T細(xì)胞分化

2.1 白介素10 白介素10(Interleukin10，IL-10)主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制TNF-α、INF-γ、IL-6等促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，抑制腸道黏膜炎癥反應(yīng)，起到黏膜保護(hù)作用。IL-10是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-10能有效地抑制Th1的免疫應(yīng)答，IL-10缺失可導(dǎo)致由Thl細(xì)胞介導(dǎo)的類(lèi)似于CD的自發(fā)性結(jié)腸炎［15］，IL-10水平的降低與CD復(fù)發(fā)密切相關(guān)，重組的hIL-10能治療已敲除IL-10的小鼠結(jié)腸炎［16］，在雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，IL-10對(duì)于中度CD的治療取得滿意效果［17］。但劑量的長(zhǎng)期方案需要多中心的臨床試驗(yàn)。

2.2 白介素11 白介素11(Interleukin11，IL-11)由間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能抑制IL-1等促炎因子，降低腸黏膜免疫應(yīng)答反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腸道黏膜保護(hù)等作用，用于IBD動(dòng)物模型治療時(shí)有效［18］。IL-11給予激素依賴性CD治療，也能獲得緩解［19］。重組hIL-11給藥后也有頭痛、發(fā)熱等一系列不良反應(yīng)。

3 免疫調(diào)節(jié)

3.1 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(sargramostim)粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulatin factor，GM-CSF)是一種造血生長(zhǎng)因子，淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞可能是靶細(xì)胞，但也有杯狀細(xì)胞分泌，通過(guò)JAK酪氨酸激酶、NF-κB、STAT轉(zhuǎn)錄因子、Erk/MAPK and PI3K/Akt途徑，作用在腸道上皮，起到增殖、分化和修復(fù)等作用。用于DSS動(dòng)物模型中能確實(shí)降低 TNF-α 和 IL-1b的水平［20］，目前已用于 UC、激素依賴的CD和中重度CD中［21－22］。不良反應(yīng)有局部注射疼痛和關(guān)節(jié)不適等。

3.2 粒細(xì)胞集落刺激因子(filgrastin) 粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)由單核細(xì)胞和成纖維母細(xì)胞產(chǎn)生，功能與GM-CSF相似，也有刺激造血作用，同時(shí)也促進(jìn)粒細(xì)胞的增殖，尤其是中性粒細(xì)胞，起到降低腸道黏膜炎癥和降低IL-12的水平，阻止細(xì)胞凋亡的作用。在治療CD的患者中短期內(nèi)取得明顯緩解［23］，同時(shí)也降低了CDAI指數(shù)。其不良反應(yīng)為關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱等。

3.3 干擾素 干擾素(interferon)主要參與有INF-α、INF-β 1a等，已經(jīng)用于臨床 CD 和 UC 上［24］，目前需要大量臨床實(shí)驗(yàn)才能獲得確切的使用方案。

4 其他因子

4.1 胰高血糖素樣肽 胰高血糖素樣肽(glucagon-Like Peptide，GLP)由腸道L細(xì)胞分泌經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化而來(lái)，分GLP-1和GLP-2，后者半衰期短，由腎快速排泄。與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合，經(jīng) Erk/MAPK、c-Fos和PKA，進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。它的主要作用是調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)吸收和能量代謝，從而影響攝食行為、消化和吸收;改變腸道黏膜通透性，促進(jìn)腸上皮的增殖，起到腸道修復(fù)和保護(hù)的目的。常用于短腸綜合征治療［25］，GLP-2(teduglutide)也用于IBD的治療［26］，改善了IBD的營(yíng)養(yǎng)狀況，降減低了CDAI指數(shù)。與生長(zhǎng)激素聯(lián)用，效果更好。但若長(zhǎng)期使用，目前還需要大量臨床觀察實(shí)驗(yàn)。

4.2 生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)激素(human growth hormone，GH)由腦垂體分泌的內(nèi)源性生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)著機(jī)體各種新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育。有多種靶組織途徑 Igf1/jak/stat，共同激活PI3k/AKT和MAPK，從而促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖;由于全消化道都有GH的受體，故會(huì)刺激和誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞大量增生，起到上皮修復(fù)的作用。在DSS和TNBS的動(dòng)物模型中，使用GH取得明顯療效［27］，故目前已用于小兒的 CD 中治療［28-29］，此外也用于成人的CD中，明顯降低了CDAI指數(shù)［30］。

5 展望

目前生物治療藥物越來(lái)越多，給優(yōu)化治療帶來(lái)多種選擇，但其安全問(wèn)題也越來(lái)越重視，此如EGF、TGF等在腫瘤形成和轉(zhuǎn)移上有存在促進(jìn)作用;其他如淋巴瘤的誘發(fā)。

由于粒細(xì)胞的減少引起的感染或機(jī)會(huì)感染，甚至結(jié)核感染;注射時(shí)的過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、激素紊亂、低血壓等。注射后疼痛、紅腫、關(guān)節(jié)痛、局部過(guò)敏等。如肝腎功能損傷、胸悶心慌、惡心、嘔吐等。

近來(lái)興起的IBD生物免疫治療［31］，由于存在一定的研究缺陷及相應(yīng)的機(jī)理未能明朗化，重組生長(zhǎng)因子藥物治療途徑、劑型劑量、療效評(píng)價(jià)和藥物監(jiān)測(cè)等方面還需更多的研究。

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