楊 紅 錢家鳴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科(100730)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，與克羅恩病(Crohn’s disease，CD)一起并稱為炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)。雖然中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)早在上世紀(jì)70年代就提出了IBD的診治意見(jiàn)，但該病在我國(guó)仍屬少見(jiàn)，臨床醫(yī)師對(duì)其診治的認(rèn)識(shí)、理解和經(jīng)驗(yàn)均不足，往往導(dǎo)致誤診、誤治。近十余年來(lái)，盡管沒(méi)有明確的流行病學(xué)證據(jù)，但根據(jù)就診人數(shù)呈逐步增加趨勢(shì)可以推斷UC已成為我國(guó)常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病。在遵循循證醫(yī)學(xué)原則對(duì)UC不斷深入認(rèn)識(shí)、總結(jié)國(guó)內(nèi)研究成果以及借鑒國(guó)外最新共識(shí)的基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)IBD學(xué)組于2012年遵照規(guī)范程序?qū)?007年版中國(guó)IBD診治共識(shí)進(jìn)行了修訂。本文以“炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年·廣州)”為基礎(chǔ)，解讀共識(shí)意見(jiàn)中建議的精髓，剖析UC治療中需注意的要點(diǎn)，分層闡述氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑在UC治療中的新進(jìn)展，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)UC治療的認(rèn)知水平。

一、2012年與2007年［1］UC治療共識(shí)意見(jiàn)的差異

1.本次共識(shí)意見(jiàn)提出UC的治療目標(biāo)為:誘導(dǎo)并維持臨床緩解以及黏膜愈合，防治并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量。新提出了黏膜愈合的要求，且更注重提高患者的生活質(zhì)量。

2.治療原則沿用2007年的分級(jí)、分期、分段治療原則，但將人文關(guān)懷提升至一定高度，倡導(dǎo)“決定治療方案前應(yīng)向患者詳細(xì)解釋方案的效益和風(fēng)險(xiǎn)，在與患者充分交流并取得合作之后實(shí)施”，并強(qiáng)調(diào)“治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)以及對(duì)藥物的耐受情況隨時(shí)調(diào)整治療方案”，即在不違背總體原則的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，而不是按照書本生搬硬套治療所有患者。

3.對(duì)UC治療藥物的適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療時(shí)間、國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的療效、劑型、釋放特點(diǎn)、推薦劑量等都作了更詳盡的闡述。

4.解決了臨床醫(yī)師經(jīng)常困惑的問(wèn)題——內(nèi)科治療藥物選擇的時(shí)機(jī)。

①輕中度UC患者何時(shí)選用糖皮質(zhì)激素治療?足量氨基水楊酸制劑治療2～4周癥狀控制不佳，應(yīng)及時(shí)改用糖皮質(zhì)激素治療。

②輕中度UC患者何時(shí)選用免疫抑制劑治療?糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或激素依賴的患者，可選用免疫抑制劑治療。

③重度UC患者靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素，觀察多久仍無(wú)效需轉(zhuǎn)換治療方案?靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素治療約5 d仍無(wú)效，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案。

④臨床緩解后維持治療的療程如何?氨基水楊酸制劑維持治療的療程為3～5年或更長(zhǎng)。

5.與國(guó)際接軌，增加了生物制劑在中重度UC治療中的應(yīng)用及其指征。對(duì)于中度UC患者，當(dāng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑［硫嘌呤類藥物硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)］治療無(wú)效或激素依賴、或不能耐受上述藥物治療時(shí)，可考慮英夫利西單抗(IFX)治療。對(duì)于重度UC患者，靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效時(shí)，可考慮IFX治療作為“拯救”方案。

6.更為詳盡地闡述了重度UC的治療原則、方案和流程。首先應(yīng)注意防治水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，并除外合并艱難梭菌或巨細(xì)胞病毒感染;其次藥物治療首選靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素;最后對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效者應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案(”拯救”治療)。

7.對(duì)UC癌變提出了較為明確的處理意見(jiàn):癌變、平坦黏膜上的高度異型增生應(yīng)行全結(jié)腸切除;平坦黏膜上的低度異型增生可行全結(jié)腸切除，或3～6個(gè)月后隨訪，如仍為同樣改變亦應(yīng)行全結(jié)腸切除;隆起型腫塊上發(fā)現(xiàn)異型增生但不伴有周圍平坦黏膜上的異型增生，可行內(nèi)鏡下腫塊摘除，之后密切隨訪，如無(wú)法行內(nèi)鏡下腫塊摘除則行全結(jié)腸切除。

二、關(guān)于UC治療的新認(rèn)識(shí)

1.氨基水楊酸制劑在UC治療中的地位［2～10］:氨基水楊酸制劑包括傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶(SASP)和各種不同類型的5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑。多項(xiàng)前瞻性和回顧性研究顯示口服≥2 g/d的5-ASA制劑對(duì)誘導(dǎo)和維持輕中度UC緩解有效，口服高劑量美沙拉秦(4.8 g/d)誘導(dǎo)中度UC緩解的療效顯著優(yōu)于低劑量美沙拉秦(2.4 g/d)。有證據(jù)表明長(zhǎng)期規(guī)律口服5-ASA制劑的UC患者結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低 75%(OR:0.25，95%CI:0.13 ～0.48)。

氨基水楊酸制劑與其他藥物的不同之處在于，該類藥物直接作用于腸壁而起效，因此臨床醫(yī)師在選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮到藥物釋放部位與病變部位是否一致的問(wèn)題，如SASP、巴柳氮、奧沙拉秦的釋放部位為結(jié)腸，緩釋型美沙拉秦的釋放部位為遠(yuǎn)段空腸、回腸和結(jié)腸，pH依賴型美沙拉秦的釋放部位為回腸末段和結(jié)腸。值得注意的是，meta分析顯示SASP誘導(dǎo)UC緩解的療效與美沙拉秦相似，但不良反應(yīng)遠(yuǎn)較美沙拉秦多見(jiàn)(不良事件發(fā)生率:29%對(duì)15%)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)我國(guó)國(guó)情、患者經(jīng)濟(jì)狀況和藥物耐受情況選擇氨基水楊酸制劑。

2.糖皮質(zhì)激素在 UC 治療中的地位［10～14］:糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)有力的抗炎藥物，適用于治療中重度UC，對(duì)于維持UC緩解無(wú)效。有研究比較了口服潑尼松(20 mg/d)聯(lián)合灌腸(氫化可的松100 mg/d)與SASP(第1周8 g/d，第2周4 g/d)治療輕中度UC的2周臨床應(yīng)答率，結(jié)果顯示激素聯(lián)合療法顯著優(yōu)于SASP(76%對(duì)52%)。一些類似研究亦均顯示糖皮質(zhì)激素對(duì)活動(dòng)期UC有效。用于治療UC的糖皮質(zhì)激素的常用劑型包括口服制劑、靜脈制劑和局部制劑，口服制劑包括潑尼松、潑尼松龍、布地奈德，靜脈制劑包括甲潑尼龍、氫化可的松，局部制劑有栓劑、泡沫劑和灌腸劑，藥物包括氫化可的松、倍他米松、布地奈德。

糖皮質(zhì)激素的劑量選擇和如何減量是臨床醫(yī)師面臨的難題。有研究比較了潑尼松40 mg/d與60 mg/d的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩者對(duì)活動(dòng)期UC療效相似，但60 mg/d不良反應(yīng)更常見(jiàn)。因此，本次共識(shí)意見(jiàn)建議的糖皮質(zhì)激素劑量為:對(duì)于輕中度UC，按潑尼松0.75 ～1 mg·kg－1·d－1給藥;對(duì)于重度UC，靜脈使用糖皮質(zhì)激素為首選治療，甲潑尼龍40～60 mg/d，或氫化可的松300～400 mg/d，劑量加大不會(huì)增加療效，但劑量不足會(huì)降低療效。推薦激素給藥達(dá)到癥狀緩解后再開(kāi)始逐漸緩慢減量至停藥，須注意快速減量會(huì)導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。

3.免疫抑制劑在 UC 治療中的地位［15～22］:免疫抑制劑適用于激素?zé)o效或依賴，或不耐受氨基水楊酸制劑的UC患者，以及重度UC患者靜脈使用足量糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效時(shí)的”拯救”治療。針對(duì)前一種情況，最常用的為硫嘌呤類藥物AZA和6-MP，本次共識(shí)意見(jiàn)雖然對(duì)用量、起效時(shí)間等提出了建議，但目前尚缺乏提示中國(guó)人群目標(biāo)劑量的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，相關(guān)研究有待開(kāi)展。對(duì)于激素?zé)o效重度UC患者的”拯救”治療，硫嘌呤類藥物因起效較慢而不適用，環(huán)孢素A(CsA)起效快，本次共識(shí)意見(jiàn)推薦劑量為2 ～4 mg·kg－1·d－1靜脈滴注。

關(guān)于”拯救”治療中CsA與IFX的選擇問(wèn)題，研究顯示兩者對(duì)重度UC的短期有效率相似。發(fā)表于2008年和2011年的兩項(xiàng)研究比較了CsA治療失敗者應(yīng)用IFX，以及IFX治療失敗者應(yīng)用CsA的療效，結(jié)果均顯示兩種用藥順序的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩項(xiàng)研究中1年內(nèi)可避免結(jié)腸切除術(shù)者分別占58%和41%，提示一種“拯救”方案失敗后另一種方案仍有一定療效。值得注意的是，兩項(xiàng)研究中分別有15%和10%的患者發(fā)生嚴(yán)重感染，因此此種用藥方式的安全性問(wèn)題應(yīng)引起重視。

其他免疫抑制劑包括甲氨蝶呤(MTX)、沙利度胺等，這些藥物用于UC治療的研究較少，本次共識(shí)意見(jiàn)中未詳述，但對(duì)于AZA、6-MP治療無(wú)效或不耐受者不失為可選擇的二線用藥。少數(shù)回顧性研究顯示MTX治療AZA/6-MP無(wú)效或不耐受UC患者的臨床應(yīng)答率可達(dá)48%～78%，但目前尚無(wú)充分證據(jù)支持MTX對(duì)維持UC緩解有效。推薦誘導(dǎo)緩解期MTX劑量為20～25 mg/周肌肉注射，一般起效時(shí)間為8～12周。國(guó)內(nèi)外均無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示適宜的MTX劑量及其療效，可在其他藥物治療失敗時(shí)酌情選用。沙利度胺可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生，被稱為“窮人的生物制劑”，但目前僅有少數(shù)關(guān)于沙利度胺治療UC的文獻(xiàn)報(bào)道，具體劑量和療效有待探討。

4.生物制劑在 UC 治療中的地位［23，24］:高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)IFX誘導(dǎo)中重度UC緩解有效。兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了IFX誘導(dǎo)和維持治療成人中重度UC的療效(0、2、6周靜脈使用IFX 5 mg/kg或10 mg/kg，其后每8周一次，ACT 1試驗(yàn)使用至第46周，ACT 2試驗(yàn)使用至第22周)，結(jié)果顯示IFX 5 mg/kg組和10 mg/kg組第8周時(shí)臨床應(yīng)答率相似，均顯著高于安慰劑組(ACT 1:69%和61%對(duì)37%;ACT 2:64%和69%對(duì)29%);第30周(ACT 1和ACT 2)和第54周時(shí)(ACT1)，兩組IFX組臨床應(yīng)答率仍顯著高于安慰劑組。表明IFX對(duì)UC的誘導(dǎo)和維持緩解治療有效。我國(guó)目前正在進(jìn)行IFX上市前Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尚無(wú)其治療UC的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此本次共識(shí)意見(jiàn)僅簡(jiǎn)要介紹了生物制劑在UC治療中的應(yīng)用指征和作用。

綜上所述，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)IBD學(xué)組在2007年版中國(guó)IBD診治共識(shí)的基礎(chǔ)上集合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家意見(jiàn)制定的2012年新版共識(shí)意見(jiàn)，為國(guó)內(nèi)UC患者的治療指出了可行且科學(xué)的臨床路徑，符合我國(guó)醫(yī)療體制改革的需求。但該共識(shí)意見(jiàn)亦存在一些不足之處，如其中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺少國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)等。此外，由于我國(guó)較少對(duì)UC患者實(shí)施手術(shù)治療，本次共識(shí)意見(jiàn)中關(guān)于UC手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的陳述不多且無(wú)關(guān)于術(shù)式的推薦;一些新的UC治療藥物如生物制劑以及免疫抑制劑他克莫司等在我國(guó)尚缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。這些問(wèn)題有待國(guó)內(nèi)臨床消化科醫(yī)師在未來(lái)作進(jìn)一步的探討。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組.中國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)［J］.中華內(nèi)科雜志，2008，47(1):73-79.

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