張麗妍 王勇峰 董 曉 顏秀娟 馮晨晨 劉宗亮 陳勝良*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

胃腸傳輸功能改變與腹部不適癥狀以及消化吸收不良有關(guān)，臨床上常推薦使用改變胃腸運(yùn)動狀態(tài)的藥物治療相關(guān)癥狀或改善患者的消化和（或）吸收[1]。這些臨床常用藥物包括促胃腸動力藥如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利，腸道平滑肌解痙藥如匹維溴銨，以及雙向調(diào)節(jié)藥物如曲美布汀等。然而，由于缺乏相對客觀的療效判定方法，這些胃腸動力作用藥物的治療效果尚無對照研究，特別是缺乏其對胃腸傳輸功能影響的對比研究。本研究采用隨機(jī)、雙盲、拉丁方設(shè)計(jì)的自身對照研究方案，應(yīng)用氫呼氣試驗(yàn)探討上述各種藥物對健康志愿者口-結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時間（oral-colon transit time,OCTT）的影響，旨在加深對這些常用藥物治療效果的理解，并有助于探討其治療胃腸動力紊亂的機(jī)制和適應(yīng)證，從而為臨床治療提供理論依據(jù)。

對象與方法

一、健康志愿者

選取2010年6～8月上海仁濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)生健康志愿者7名，其中男4名，女3名，年齡20～24歲，平均（21.8±0.8）歲。經(jīng)內(nèi)鏡和實(shí)驗(yàn)室檢查排除器質(zhì)性消化道疾病和惡性腫瘤，B超檢查排除肝、膽、胰、脾疾病，無腹部手術(shù)史，近期內(nèi)均未使用過可能影響胃腸運(yùn)動的藥物。本研究方案經(jīng)上海仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會審批通過，受試者對研究方案均知情同意。

二、試驗(yàn)藥物和儀器

純凈水、乳果糖（Solvay Pharmaceuticals,Inc）、多潘立酮（西安楊森制藥有限公司）、莫沙必利（日本衛(wèi)材株式會社）、枸櫞酸莫沙必利分散片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)）、伊托必利（Abbott Japan Co.,Ltd.）、匹維溴銨（Solvay Pharmaceuticals,Inc）、曲美布?。ㄌ旖蛱镞呏扑幱邢薰荆?。手持式氫呼氣檢測儀（上海達(dá)明實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）。

三、氫呼氣試驗(yàn)[2]

受試者口服15 g乳果糖（與蒸餾水混合，終體積為30 mL）后，每隔15 min檢測一次氫呼氣濃度。監(jiān)測呼氣樣本時囑受試者作深吸氣后，屏氣至少10 s，然后盡可能緩慢、充分地將氣體吹入氫呼氣檢測儀中?？诜楣呛蟮綒鈽颖O(jiān)測值超過基線值5 ppm的時間即為OCTT。

四、試驗(yàn)方法

按照拉丁方方案設(shè)計(jì)，將受試者以及空白、蒸餾水、各種試驗(yàn)用藥（包括多潘立酮10 mg、莫沙必利5 mg、枸櫞酸莫沙必利分散片5 mg、伊托必利50 mg、匹維溴銨50 mg和曲美布汀100 mg）隨機(jī)排序。每次試驗(yàn)間隔一周。每輪試驗(yàn)每位受試者只接受一種試驗(yàn)藥物或蒸餾水或空白對照。受試者于清晨空腹靜臥20 min后，給予試驗(yàn)用“胃腸動力作用藥物”，繼續(xù)靜臥30 min后，給予乳果糖口服，開始監(jiān)測（因枸櫞酸莫沙必利分散片分解快，于服用乳果糖前15 min口服）。分別記錄各試驗(yàn)藥物的OCTT和氫呼氣最高值即氫峰值（peak hydrogen value,PHV）。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPad Prism 5和Microsoft Excel 2000軟件，空白對照的OCTT數(shù)據(jù)行方差齊性分析。組間OCTT的比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、OCTT

7名健康志愿者空白對照的平均OCTT為（112.0±3.2）min，呈正態(tài)分布；蒸餾水的平均 OCTT為（112.0±3.2）min，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。服用多潘立酮、莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利分散片、伊托必利、匹維溴銨和曲美布汀后，OCTT 分別為（96.0±2.4）min、（72.2±2.6） min、（71.4±2.0） min、（105.0±2.6） min、（87.0±3.2） min、（135.0±4.1）min，與空白對照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。枸櫞酸莫沙必利分散片的OCTT顯著低于其他胃腸動力藥物（P<0.05）。

二、各試驗(yàn)藥物氫呼氣檢測值

如以超過氫呼氣測量值基線水平的3倍為限，到達(dá)此限的先后順序依次為：枸櫞酸莫沙必利分散片、莫沙必利、匹維溴銨、多潘立酮、伊托必利、空白和蒸餾水、曲美布?。ㄒ妶D1）。

三、PHV

空白和蒸餾水、多潘立酮、莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利分散片、伊托必利、匹維溴銨以及曲美布汀的 PHV 分別為（36.6±5.3） ppm、（41.5±4.6） ppm、（60.1±4.3）ppm、（63.3±3.6） ppm、（46.7±5.4） ppm、（42.5±3.5） ppm、（39.6±4.6） ppm。

討 論

胃腸動力異常，特別是胃排空障礙、小腸傳輸減慢致OCTT延長的動力障礙可能為上腹部癥狀（如餐后飽脹）的病因，并可能導(dǎo)致腸脹氣等消化吸收不良表現(xiàn)。此類胃腸動力障礙疾病常采用胃腸動力藥物治療，但目前尚無設(shè)計(jì)精良的實(shí)驗(yàn)對比研究這些藥物的促胃腸傳輸作用。本研究采用隨機(jī)、雙盲、自身對照的拉丁方設(shè)計(jì)，觀察目前臨床上常用胃腸動力藥物對OCTT的影響。氫呼氣試驗(yàn)測定結(jié)果表明，7名健康志愿者未服任何藥物的OCTT與服用30 mL蒸餾水無明顯差異，常規(guī)劑量多潘立酮、莫沙必利、枸櫞酸莫沙必利分散片、伊托必利、匹維溴銨顯著加速OCTT（P<0.05），而曲美布汀可顯著延遲 OCTT（P<0.05）。

多潘立酮為外周多巴胺受體拮抗劑，促進(jìn)胃竇蠕動的同時具有開放幽門，協(xié)調(diào)胃竇-十二指腸運(yùn)動的作用。Sugumar等[3]的系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)多潘立酮可改善糖尿病胃輕癱的癥狀，并促進(jìn)胃排空。本研究結(jié)果顯示，多潘立酮可加快健康志愿者的OCTT。莫沙必利為5-羥色胺（5-HT）4受體激動劑，具有促全胃腸動力的作用，能改善胃排空，促進(jìn)小腸和結(jié)腸傳輸，可有效治療胃腸動力障礙疾病包括功能性消化不良[4]。本研究結(jié)果證實(shí)莫沙必利能明顯縮短健康志愿者的OCTT。分散片制藥工藝能加速藥物在口腔和消化道內(nèi)的崩解和被吸收速度，提高體內(nèi)生物利用度[5]。枸櫞酸莫沙必利分散片的崩解速度較普通制劑快，且生物利用度亦較高?？紤]到此特點(diǎn)對藥物作用時間和效果的影響，本研究將枸櫞酸莫沙必利分散片的服用時間較普通制劑提前15 min，結(jié)果顯示枸櫞酸莫沙必利分散片顯著加快健康志愿者的OCTT，其效果優(yōu)于其他胃腸動力藥物。此外，枸櫞酸莫沙必利分散片到達(dá)3倍基線水平的時間早于普通制劑，PHV亦高于普通制劑，但差異均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伊托必利是促全胃腸動力藥，其作用機(jī)制具有雙重性，既能阻斷外周多巴胺D2受體，改善胃排空，同時又能阻斷拮抗膽堿酯酶的作用，提高腸道平滑肌組織中乙酰膽堿水平，從而增加平滑肌張力[6]。本研究結(jié)果顯示50 mg伊托必利亦有促進(jìn)健康志愿者的口-結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)功能。匹維溴銨是腸道局部釋放的選擇性鈣離子通道阻斷劑，有緩解腸道平滑肌痙攣的作用。本研究中，50 mg匹維溴銨可縮短健康志愿者的OCTT。推測腸道局部釋放的選擇性鈣離子通道阻斷劑能減低環(huán)形肌收縮的強(qiáng)度，降低腸道分節(jié)運(yùn)動幅度，降低推進(jìn)運(yùn)動的阻力，從而加速食物在小腸內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。與文獻(xiàn)報(bào)道的匹維溴銨加快胃排空和腸轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)果類似[7]。曲美布汀是多重作用機(jī)制的胃腸道平滑肌興奮劑和張力調(diào)節(jié)劑，一方面阻斷平滑肌細(xì)胞膜鉀離子通道，抑制鉀離子外流，減低跨膜靜息電位的絕對值，使產(chǎn)生動作電位的興奮性增加，另一方面阻斷平滑肌跨膜鈣離子通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，減低平滑肌細(xì)胞的張力，使平滑肌松弛[8]。本研究結(jié)果提示，常規(guī)劑量曲美布汀能延緩健康志愿者的口-結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度。

總之，本研究結(jié)果客觀展示了目前臨床可選擇的常用胃腸動力藥物在常規(guī)劑量下對液態(tài)食物從口到結(jié)腸起始端轉(zhuǎn)運(yùn)效率的影響，以枸櫞酸莫沙必利分散片的效果最佳。對需改變胃和小腸運(yùn)動障礙相關(guān)疾病狀態(tài)的治療合理選擇胃腸動力藥物的種類，有一定理論指導(dǎo)意義。

但本研究結(jié)果來源于無癥狀的健康志愿者，未必能確切反映疾病狀態(tài)的個體化改變；且僅觀察了常規(guī)劑量胃腸動力藥物的作用，未能獲得劑量依賴性作用效應(yīng)的資料。因此，結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。

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2 Vanner S.The lactulose breath test for diagnosing SIBO in IBS patients:another nail in the coffin[J].Am J Gastroenterol,2008,103(4):964-965.

3 Sugumar A,Singh A,Pasricha PJ.A systematic review of the efficacy of domperidone for the treatment of diabetic gastroparesis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(7):726-733.

4 Curran MP,Robinson DM.Mosapride in gastrointestinal disorders[J].Drug,2008,68(7):981-991.

5 Baldi F.Lansoprazole oro-dispersible tablet:pharmacokinetics and therapeutic use in acid-related disorders[J].Drugs,2005,65(10):1419-1426.

6 Veldhuyzen Van Zanten SJ.Pitfalls in designing trials of functional dyspepsia:the ascent and demise of itopride[J].Gut,2008,57(6):723-724.

7 Guslandi M.The clinical pharmacological profile of pinaverium bromide(Article in Italian)[J].Minerva Med,1994,85(4):179-185.

8 Delvaux M,Wingate D.Trimebutine:mechanism of action,effects on gastrointestinal function and clinical results[J].J Int Med Res,1997,25(5):225-246.