王 珊，鄧玲玲，李政政，黃勝陽

(1.北京工業(yè)大學生命科學與生物工程學院，北京100124;2.北京工業(yè)大學醫(yī)院，北京100124)

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的主要疾病，而許多化學抗癌藥物在臨床上都表現(xiàn)出不同程度的致突變遺傳毒性.近年來，一些從天然植物中提取的具有一定活性、作用機制獨特、毒副作用低的抗腫瘤植物藥及其衍生物在臨床上得到了廣泛的應用.本文按化學結(jié)構(gòu)類型進行歸納，現(xiàn)將國內(nèi)外植物藥物中抗腫瘤活性成分的研究綜述如下.

1 生物堿類

吳茱萸堿(evodiamine，1)是從蕓香科植物吳茱萸、石虎果實中提取的一種半萜吲哚類生物堿，作用于血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達和ERK的磷酸化，從而抑制細胞增殖和浸潤轉(zhuǎn)移，使癌細胞停止分裂而死亡［1］.從白花蛇舌草分離出的化合物10(S)－h(huán)ydroxypheophytina(2)能夠有效抑制腫瘤細胞增殖，相比從中分離得到的另一種生物堿6－O－(E)－p－coumaroylscandoside methyl ester (3)而言，其對前列腺癌細胞株LNCaP的IC50值可降低到20 μmol/L［2］.

石蒜堿(lycorine，4)是從石蒜中提取的一種生物堿，它能夠下調(diào)骨髓瘤細胞周期蛋白 D1和CDK4，阻滯細胞周期于G0/G1期，誘導癌細胞凋亡［3］.苦參堿(matrine，5)來源于豆科植物苦參苦豆子、廣豆根等，其作用機理是通過提高凋亡因子基因Fas與FasL的表達，從而活化caspase－3酶，以致促使細胞凋亡［4］.LingdiMa等報告了其對于肺腺癌細胞株A549的生物活性，它的IC50值為0.5～0.8 mg/mL［5］.

從楝屬植物Aglaiaelliptica(Meliace)中提取的楝酰胺(rocaglamide，6)可以誘導活化有絲裂解原蛋白激酶p38，長時間抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶，從而影響凋亡蛋白Bcl－2，導致線粒體膜電位去極化，促使細胞凋亡［6］.值得注意的是該生物堿對正常細胞的蛋白激酶不會產(chǎn)生影響，2007年Frank I.Bohnenstengel等研究了楝酰胺對癌細胞株MONO－MAC－6和MEL－JUSO的抑制率，IC50值分別為0.004和0.013μmol/L［7］.

粉防己堿(tetrandrine，7)，又名漢防己甲素，是從防己科植物粉防己的塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，其抗腫瘤機制是下調(diào)蛋白基因MRP表達，抑制端粒酶活性，破壞端粒穩(wěn)定性［8］.據(jù)Lien－Chai Chiang等報告，它對肝癌細胞株HepG2、PLC/PRF/5和 Hep3B均有明顯的抑制率［9］.

2 黃酮類

曾秋紅等［10］從半枝蓮中得到五種黃酮類化合物，分別是野黃芩苷(scutel larin，8)、芹菜素(baicalein，9)、木犀草素(luteolin，10)、4'－羥基漢黃芩素(4'－h(huán)ydroxyw ogonin，11)和黃芩素(apigenin，12).并測定了在體外對肝癌、結(jié)腸癌、胃癌的細胞毒活性，發(fā)現(xiàn)黃芩素的3'位被羥基取代后，其活性會明顯增加，這表明木犀草素中有更多的親水性基團與靶細胞結(jié)合.另外兩種與野黃芩苷和芹菜素結(jié)構(gòu)相似的黃酮，黃芩苷(baicalin，13)與漢黃芩素(wogonin，14)存在于唇形科植物黃芩的根中，可通過抑制腫瘤新生血管生成，產(chǎn)生對腫瘤細胞抑制侵襲和轉(zhuǎn)移等作用［11］.

勒奇黃烷酮 A(leachianone A，15)和 sophoraflavone J(16)是從苦參的根中分離得到的兩種結(jié)構(gòu)相差較大的化合物，因此它們表現(xiàn)出不同的活性.勒奇黃烷酮A主要通過細胞內(nèi)外途徑誘導細胞凋亡，它對肝癌細胞具有毒性作用，其IC50值為3.4 μg/mL［12］.而sophoraflavone J卻是通過引起細胞內(nèi)營養(yǎng)消耗和活性氧簇ROS的生成，從而導致線粒體功能產(chǎn)生障礙與細胞凋亡［13］.

甘草屬植物Glycyrrhiza L.中的抗腫瘤活性成分主要是異甘草素(Isoliquiritigenin，17)、異甘草苷(Isoliquiritin，18)、甘草查耳酮A(licochalcone A，19)、甘草查耳酮 E(licochalcone E，20)、甘草素(Liquiritigenin，21)、光甘草定(Glabridin，22)、光甘草素(Glabrene，23)和甘草醇(glycyrol，24).這些甘草黃酮具有廣泛的生理、藥理活性，尤其對腫瘤細胞具有顯著的抑制作用.其中甘草查耳酮A可阻滯細胞周期于G2/M期，分別提高Rb和降低cyclin A、cyclin B、MDM2的表達，同時作用于 PARP、caspase－3、Bcl－2和Bax來誘使細胞凋亡［14］.異甘草素則可阻滯細胞周期于S、G2/M期，抑制細胞周期蛋白B1和mRNA表達，提高磷酸化p34cdc2蛋白水平［15］.另外，Raj等［16］研究表明，與甘草醇結(jié)構(gòu)類似的補骨脂定(psoralidin，25)可以抑制磷脂酰肌醇激酶3和核轉(zhuǎn)錄因子κB及其靶基因的激活，從而促進細胞凋亡.

Song等［17］從豆科植物Millettia reticulata Benth的根中得到六種的黃酮類化合物:(－)－epicatechin(26)、naringenin(27)、5，7，3'，5'－tetrahydroxyflavanone(28)、formononetin(29)、isoliquiritigenin (17)和genistein(30)，還測定了這些化合物的體外抗肝癌活性，發(fā)現(xiàn)其中的黃酮genistein具有最強的抑制細胞增殖能力，并能提高Fas、FasL和p53的蛋白表達和促進PARP裂解.與黃酮formononetin的結(jié)構(gòu)相比，它們活性的差異正是由于苯環(huán)所在的取代基位置不同所致，這表明黃酮中3位上的取代基是抗瘤的分子活性中心.

從朝鮮鹽土植物Salicorniaherbacea中分離得到的兩種黃酮類單糖isorhamnetin 3－O－b－D－glucoside(31)和quercetin 3－O－b－D－glucoside (32)，可降低基質(zhì)金屬蛋白酶MMP－9與MMP－2表達，提高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子TIMP－1水平，從而能顯著抑制腫瘤細胞［18］.Wang等［19］從淫羊藿中分出了一種黃酮類低聚糖化合物淫羊藿苷(icariin，33)，發(fā)現(xiàn)它對胃癌細胞的抑制效果明顯，其作用機制是通過siRNA降低磷蛋白VASP與Rac1表達，來抑制細胞增殖，見圖1.

圖1 黃酮類化合物的化學結(jié)構(gòu)

3 萜類

3.1 倍半萜

去氫木香內(nèi)酯(dehydrocostuslactone，34)是一種從云木香屬植物木香中得到的倍半萜內(nèi)酯化合物，其作用機制是活化caspases－8、9、7、3，促進DNA修復酶PARP裂解，促進凋亡基因的水平，降低基因Bcl－xL的表達，從而導致細胞凋亡［20］，Choi等［21］報道去氫木香內(nèi)酯在體外對乳腺腫瘤和子房腫瘤細胞均有顯著的生長抑制作用.

從傳統(tǒng)中藥姜科植物溫郁金中分離的兩種倍半萜烯類化合物δ－欖香烯(δ－elemene，35)和γ－欖香烯(γ－elemene，36)，它們互為雙鍵位置異構(gòu)體，并且均無細胞毒性，能夠活化caspase信號通路，裂解DNA修復酶，轉(zhuǎn)移基因Bax，減少細胞色素c與線粒體跨膜電位，從而促使腫瘤細胞凋亡［22］，見圖2.

3.2 二萜

土槿皮乙酸(pseudolaric acid B，37)是從松科植物金錢松的根皮中分離得到的雙環(huán)二萜類化合物.它不僅是土槿皮抗真菌的主要成分，而且在體外實驗中顯示出抗腫瘤作用.可阻滯細胞于G2/M期，調(diào)節(jié)細胞周期蛋白表達，下調(diào)原癌基因 cmyc，并且它能夠抑制基因Bcl－xL表達，誘導酶原procaspase－3與DNA修復酶PARP裂解，從而導致DNA片段化和染色質(zhì)凝聚［23］.Meng等［24］的實驗結(jié)果顯示，土槿皮乙酸在體外作用于黑素瘤細胞株A372，SK－28和624 mel的IC50值分別為1.93、 1.12、2.86 μmol/L.

雷公藤甲素(triptolide，38)是從雷公藤中提取分離到的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物.這類物質(zhì)不僅能誘導腫瘤細胞凋亡，干預細胞周期，抑制新生血管形成等，而且具有下調(diào)促進血管生成基因Tie2、VEGFR－2表達的作用［25］.

冬凌草素(oridonin，39)屬于貝殼杉烯骨架四環(huán)二萜類化合物，為唇形科香茶菜屬植物冬凌草的主要抗癌活性成分.它能夠活化蛋白酶caspase－3，減少抗細胞凋亡蛋白Bcl－2和Bcl－xL，增加促進細胞凋亡蛋白Bax和Bid［26］.Liu等［27］從中提取的另外一種二萜冬凌草乙素(ponicidin，40)也能夠起到活化蛋白酶caspase－3、caspase－8和caspase－9，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－2，上調(diào)促進凋亡蛋白Bax等作用.

3.3 三萜

在巴西生長的鼠李科植物Ampelozizyphusamazonicus Ducke的樹干中分出一系列羽扇豆烷型三萜，其中化合物3β－h(huán)ydroxylup－20(29)－ene－27，28－dioicacid(41)的質(zhì)量濃度在1～10 mg/mL之間時對腺癌細胞具有一定的抗腫瘤活性.其作用機制在于通過減少Bcl－2促使線粒體酶的損失，同時釋放細胞色素c，活化蛋白酶caspase－3和促進DNA修復酶PARP裂解，從而導致DNA的片段化，引起細胞凋亡［28］.在結(jié)構(gòu)中引入羥基后，生成的2α，3β－dihydroxylup－20(29)－ene－27，28－dioic acid(42)對腺癌和黑素癌細胞均表現(xiàn)出更強的抑制作用［29］.

圖2 萜類及其他類化合物的化學結(jié)構(gòu)

從五加科Araliaxeae植物中得到兩種達瑪烷型四環(huán)三萜人參皂甙Rg3(ginsenosideRg3，43)與 Rh2(ginsenosideRh2，44).在抗腫瘤試驗中，人參皂甙Rg3對乳腺腫瘤細胞的IC50值為200 μg/mL，而人參皂甙Rh2卻對馬立克氏病腫瘤細胞的IC50值為0.65 mg/L［30－31］.它們通過抑制腫瘤細胞的粘附、浸潤、增殖以及阻礙腫瘤新生血管的形成作用，發(fā)揮抑制癌細胞增殖的能力.

蔣孟軍等［32］報道，從傳統(tǒng)中藥白頭翁中提取的三萜皂苷元2，3－羥基白樺酸(23－Hydroxybetulinicacid，45)，對毛細血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和小血管的形成有一定影響，從而抑制癌細胞的生成.Xu等［33］從土貝母中得到同類三萜皂苷元土貝母苷甲(tubeimoside－1，46)，它能誘導線粒體跨膜電位衰竭，促進caspase依賴細胞凋亡.灰氈毛忍冬次皂苷乙(macranthoside B，47)則可以通過蛋白酶介導的通路，來活化蛋白酶caspase－3，并且與膽固醇的相互作用導致細胞膜的損傷，促使癌細胞凋亡［34］.

4 苯丙素類

阿克替苷(acteoside，48)是一種來源于馬鞭草科植物Clerodendrontrichotomum的苯丙素類皂苷元化合物，可以下調(diào)細胞周期蛋白，抑制激酶p21CIP1/WAF1和p27KIP1，降低蛋白激酶CDK2、CDK4和CDK6的活性，從而誘導在細胞周期G0/ G1期停滯［35］.

從菊科鹿角草屬植物Glossogynetenuifolia中分離得到一個新的具有抗腫瘤活性的苯丙素類化合物1＇－acetoxy－4－O－isovalyryleugenol(49)，它通過釋放細胞色素 C，活化蛋白酶 caspase－9和caspase－3，以及降低抗凋亡蛋白Bcl－2和BclxL水平，并增加促進凋亡蛋白Bad表達，從而促使細胞凋亡.對A549肺腫瘤細胞的IC50值范圍為47.28～49.7 μg/mL［36］.

5 醌類

Xiong等［37］從鵝掌柴屬植物中分出兩個醌類化合物大黃酚(Chrysophanol，50)和2，6－二甲氧基對苯醌(2，6－Dimethoxy－ρ－benzoquinone，51).這些化合物抑制K562細胞周期的IC50值分別為52.50和25.50 μg/mL.Min等［38］研究表明，紫草素(shikonin，52)是一種可以活化蛋白酶caspase－8、caspase－9、caspase－3的醌類化合物，通過抗凋亡蛋白Bcl－2的表達和阻礙轉(zhuǎn)錄因子NF－κB通路，從而發(fā)揮細胞凋亡作用.與紫草素結(jié)構(gòu)類似的乙酰紫草素(Acetylshikonin，53)是另一個從紫草中分離的醌類化合物，它能活化抗凋亡蛋白bcl－2和蛋白酶caspase－3，釋放細胞色素c，從而抑制腫瘤生長.該藥抑制肺腺癌、肝癌、乳腺癌和小鼠Lewis肺癌的IC50值范圍分別為4.74～6.46、5.32～8.32、2.6～3.48、2.34～3.1 μg/mL［39］.

6 其他類化合物

除了上述幾類較為集中的成分外，其他天然產(chǎn)物如烷烴、脂肪酸等成分的抗癌活性也有報道.

榿木酮(alnustone，54)是從草豆蔻中得到的二苯庚烷類化合物.實驗證明，此藥在濃度為25 μmol/L時，對癌細胞的抑制率可達60%以上［40］.Jiang等［41］從綠藻植物Tydemaniaexpeditionis中分離出的幾種不飽和脂肪酸3(ξ)－h(huán)ydroxy－octadeca－4(E)，6(Z)，15(Z)－trienoic acid(55)、3(ξ)－h(huán)ydroxy－Hexadeca－4(E)，6(Z)－dienoic acid (56)和3(ξ)－h(huán)ydroxy－octadeca－4(E)，6(Z)－dienoic acid(57)，均有較強的細胞毒性，其IC50范圍為1.3～14.4 μmol/L.

在七葉蓮中分出一個正十六烷酸(Palmitic Acid，58)，它在30 μg/mL的低質(zhì)量濃度時可引起tsFT210細胞周期G2/M期阻滯，而在100 μg/mL的高質(zhì)量濃度時卻呈現(xiàn)顯著的細胞凋亡誘導活性［42］.

7 結(jié)語

天然植物藥物的骨架一直以來被認為是上市藥物的有利基礎(chǔ).我國的植物資源極為豐富，并且具有應用植物藥防治疾病的悠久歷史.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量的植物藥物成分具有抗腫瘤活性，其中主要為生物堿類、黃酮類、萜類、苯丙素類、醌類、多糖類等化合物.我們相信，隨著植物藥物抗癌機制、藥物代謝途徑和構(gòu)效關(guān)系的研究不斷深入，將能更好的確定它們與藥物靶點的三維藥效關(guān)系，從而合成高藥效、低毒性的新抗腫瘤藥物.

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