沈陽(yáng)師范大學(xué)數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)系(110034) 劉瑞銀 李曉毅

臨床試驗(yàn)中的階段I/II試驗(yàn)主要研究如何確定最佳劑量。以前在階段I/II試驗(yàn)中研究毒性或者有效性時(shí)，只用二元或三元的離散變量?，F(xiàn)在越來(lái)越多的把生物標(biāo)記(biomarker)作為有效性的替代結(jié)果，而biomarker是連續(xù)變量，于是如何把二元的毒性變量和連續(xù)的biomarker變量聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行研究就成為了新的問(wèn)題。

概率模型和先驗(yàn)

考慮受試者陸續(xù)進(jìn)入并先后得到處理的臨床試驗(yàn)。假設(shè)有 K 個(gè)劑量水平，d1，…，dK，xi表示第 i個(gè)受試者的劑量，Xi=(I(xi=d1)，I(xi=d2)，…，I(xi=dK))。Yi=(Wi，Ti)T表示第 i個(gè)病人的觀測(cè)結(jié)果向量。Wi表示連續(xù)的biomarker變量，Ti表示二元的毒性變量，Ti=1表示觀測(cè)到毒性，Ti=0未觀察到毒性。

后驗(yàn)分布

其中，π(θ)是θ的聯(lián)合先驗(yàn)分布。

在觀測(cè)到每個(gè)受試者的結(jié)果后，用MCMC算法去更新未知參數(shù)的后驗(yàn)分布。令n表示階段n觀測(cè)到的受試者的總個(gè)數(shù)，N表示進(jìn)入試驗(yàn)的受試者的最大個(gè)數(shù)。在階段n，潛在變量Z(n)和參數(shù)θ(n)的滿條件分布在下面1～5步驟中給出。首先從相應(yīng)的先驗(yàn)分布中產(chǎn)生θ(n)的初始值，然后重復(fù)下面的步驟進(jìn)行更新。

步驟1 產(chǎn)生潛在變量Zi，如果Ti=0，從截尾正態(tài)分布φZ(yǔ)/W(Zi，~μZ，i，~ρ2)I(Zi≤0)中產(chǎn)生Zi。否則，從φZ(yǔ)/W(Z，~μZ，i，~ρ2)I(Zi＞0)中產(chǎn)生。

步驟2 基于前n個(gè)受試者的結(jié)果產(chǎn)生βZ，βZ，k|Z，W，σW，ρ，βZ，－k的滿條件分布為截尾的單變量正態(tài)，其均值為 ~βZ，k，標(biāo)準(zhǔn)差為 ~σZ，k，具體形式如下:

決策準(zhǔn)則

為了確定可接受的劑量，首先必須給出具有臨床意義的可接受的最小生物標(biāo)記表達(dá)水平W*min和最大可耐受毒性概率πt。在試驗(yàn)開(kāi)始，把m個(gè)受試者安排在最低劑量，1≤m≤6。nk表示dk處的受試者個(gè)數(shù)，如果nk≥m，則認(rèn)為dk被充分試驗(yàn)了。令δ1，δ2，δ3為提前

模擬研究

為了評(píng)價(jià)所提算法的操作性質(zhì)，本文進(jìn)行了模擬研究。對(duì)于 s情形下的第 k個(gè)劑量，s=1，…，4，k=1，…，4，記相應(yīng)的毒性概率為 ps，k，標(biāo)準(zhǔn)化的平均生物表達(dá)水平W定義為平均表達(dá)水平除以W*max。最大可接受毒性概率πt設(shè)為35%，最小生物表達(dá)水平為5%。

產(chǎn)生相關(guān)系數(shù)為0.25的標(biāo)準(zhǔn)二元正態(tài)隨機(jī)變量(z1，z2)，令(u1，u2)=(Φ(z1)，Φ(z2))。在情形s中的第 k個(gè)劑量下，如果u1≤ps，k，則受試者中毒，u1＞ ps，k，不中毒;令 G－1(·| τλs，k，τ)表示均值為 λs，k的伽瑪分布的逆分布函數(shù)，w=G－1(u2|τλs，k，τ)則為生物標(biāo)記表達(dá)結(jié)果，其中，τ=0.10。參數(shù)的先驗(yàn)分布如下確定:βZ，k的先驗(yàn)位置參數(shù) μZ，1，…，μZ，K設(shè)為 0，1.9，－ 1，－7.5，σβZ設(shè)為4，βW，0=5，σβW=1000，ρ和σW用模糊先驗(yàn)。

在MCMC模擬中，迭代10000次，前5000次為預(yù)熱，在后5000次迭代中每5個(gè)迭代取一個(gè)值，共進(jìn)行了1000次模擬，其中受試者數(shù)目最大為36。在情形1中，在3個(gè)可接受的劑量(1，2，3)中推薦了第3個(gè)劑量，因?yàn)閯┝?毒性太大，劑量1和2的生物表達(dá)水平又比劑量3低。利用提出的模型和決策準(zhǔn)則，算法以95%的概率選擇了劑量3。在情形2中，由于高的中毒率所有4個(gè)劑量都是不可接受的;算法以94%的概率沒(méi)有選擇任何一個(gè)劑量，大部分試驗(yàn)都以平均樣本量15早早終止，且受試者幾乎都被安排在第1劑量。在情形3中，只有劑量1的毒性是可以接受的，在試驗(yàn)中它以94%的概率被選中。在情形4中，所有的劑量都是無(wú)效無(wú)毒的，99%的試驗(yàn)不選擇任何劑量，而且以平均14個(gè)病人數(shù)早早結(jié)束試驗(yàn)。與情形2受試者都被安排在較低的劑量不同，在情形4中，受試者均勻的分布在所有的劑量中?；谒o出的算法，一旦較低劑量顯示出是安全的，接下來(lái)將在較高的劑量處作試驗(yàn)。如果所有的劑量都被試驗(yàn)了且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性，試驗(yàn)則停止。

結(jié) 論

在臨床試驗(yàn)中當(dāng)同時(shí)獲得毒性和連續(xù)活動(dòng)性結(jié)果時(shí)，本文介紹了一種新類(lèi)型的劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)，即基于一個(gè)連續(xù)性變量和二元毒性變量的貝葉斯自適應(yīng)劑量發(fā)現(xiàn)算法。這個(gè)算法具有以下特點(diǎn):(1)利用了狀態(tài)空間模型。在藥物發(fā)展的早期階段，人們傾向于用一個(gè)靈活的模型去描述活動(dòng)性結(jié)果和劑量之間的關(guān)系。狀態(tài)空間模型使得我們可以借助劑量的力量，而不需要嚴(yán)格的模型假設(shè)和劑量與生物活動(dòng)性之間的非線性關(guān)系。(2)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)確定超參數(shù)的值。確定超參數(shù)時(shí)需要遵循以下原則:先驗(yàn)參數(shù)的值應(yīng)該反映了醫(yī)生的信念;先驗(yàn)參數(shù)不能主導(dǎo)觀測(cè)數(shù)據(jù)。為了確保先驗(yàn)是合適的，建議在進(jìn)行試驗(yàn)之前通過(guò)模擬研究檢查一下算法的操作性質(zhì)。(3)概率定位改善了設(shè)計(jì)的整體操作性質(zhì)。本設(shè)計(jì)并不把受試者安排在推薦得分最高的劑量處，而是在可接受劑量中以推薦得分算出的概率隨機(jī)安排受試者，比較高的推薦得分意味著以比較高的概率安排受試者到此劑量。

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