濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院(261053) 孟維靜 王素珍 呂軍城 石福艷

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)被認(rèn)為是臨床試驗(yàn)研究最理想的金標(biāo)準(zhǔn)。但受一些研究條件及倫理學(xué)因素的限制，隨機(jī)化受到很大限制〔1－2〕。當(dāng)隨機(jī)化不能夠?qū)崿F(xiàn)或者遭到破壞時(shí)，治療效果的判斷變得非常復(fù)雜，因?yàn)槲覀儫o(wú)法判定組間的差異是由于治療或暴露所引起的，還是由于組間的分配不平衡而造成的。多元模型和傾向指數(shù)等方法是解決該問(wèn)題的常用研究方法〔3〕。而且傾向指數(shù)方法易于理解、研究步驟標(biāo)準(zhǔn)化程度高，近年來(lái)應(yīng)用傾向指數(shù)處理非隨機(jī)化數(shù)據(jù)得到了更多的關(guān)注，有越來(lái)越多的研究者開(kāi)始應(yīng)用此方法來(lái)平衡組間的不均衡〔4〕。本文應(yīng)用SAS程序模擬研究?jī)A向指數(shù)分層法處理非隨機(jī)化試驗(yàn)數(shù)據(jù)的效果。

原理與方法

傾向指數(shù)法是均衡組間偏倚的有效方法，由Rosenbaum 和Rubin在1983年首次提出〔5〕，其主要目的是通過(guò)均衡組間各個(gè)混雜因素變量來(lái)降低偏倚，其實(shí)質(zhì)是將多個(gè)協(xié)變量的影響因素用一個(gè)傾向指數(shù)來(lái)表示(相當(dāng)于降低了協(xié)變量的維度)，根據(jù)傾向指數(shù)進(jìn)行不同治療組間的匹配，對(duì)觀測(cè)性數(shù)據(jù)的混雜因素進(jìn)行類似隨機(jī)化的均衡處理。傾向指數(shù)的具體定義是:按照給定的一組特征變量(xm)將任意一個(gè)研究對(duì)象i(i=1，2，…，N)劃分到治療組(Zi=1)的條件概率，第i個(gè)研究對(duì)象被分配到治療組的概率可以表達(dá)為:e(xi)，即P，被稱為傾向指數(shù)。

假設(shè)從治療組選出研究對(duì)象i，則e(X)=pri(Z=1|X=xi)，再?gòu)膶?duì)照組選出一個(gè)研究對(duì)象j，那么e(X)=prj(Z=1|X=xj);如果 Pri=Prj，則必然有xi=xj，如果盡量使Pri無(wú)限地接近Prj，則 xi和 xj必然十分接近〔6〕。因此，經(jīng)過(guò)傾向指數(shù)調(diào)整的組間個(gè)體，除了處理因素和結(jié)果變量分布不同外，其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比，相當(dāng)于“事后隨機(jī)化”，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果。應(yīng)用較多的傾向指數(shù)方法包括匹配(matching)、分層(stratification)和回歸校正(regression adjustment)等〔7－8〕。

傾向指數(shù)分層法是把傾向指數(shù)作為分層的唯一標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)模型估計(jì)傾向指數(shù)后，按傾向指數(shù)進(jìn)行分層，層內(nèi)組間協(xié)變量應(yīng)該是均衡的，將各層處理效應(yīng)賦予權(quán)重后相加起來(lái)估計(jì)處理效應(yīng)，并檢查各層內(nèi)暴露組和對(duì)照組間每個(gè)協(xié)變量的均衡性〔9〕。

在新藥臨床試驗(yàn)以及流行病學(xué)研究中，一般可以運(yùn)用logistic回歸方法來(lái)估計(jì)傾向指數(shù)，數(shù)學(xué)模型如下:

其中，e(xi)為傾向指數(shù)，α，β為模型的參數(shù)，其中α即組間效應(yīng)，β為回歸系數(shù)，X為協(xié)變量。

模擬設(shè)計(jì)

1．SAS生成數(shù)據(jù)過(guò)程

在上述假定的基礎(chǔ)上，模擬生成A、B兩組隨訪數(shù)據(jù)。由線性模型Y=Zδ+X'β+ε生成模擬數(shù)據(jù)，其中δ代表組間效應(yīng)。首先生成協(xié)變量X，假定模型中有三個(gè)自變量:連續(xù)型變量X1，二分類變量X2，X3。為了模擬兩組中協(xié)變量的不同分布情況，分別對(duì)處理組A和對(duì)照組B生成不同的協(xié)變量:對(duì)于處理組A(Z=1)，假定 X1～N(d，σ21)，X2～Bernoulli(p2t)和 X3～Bernoulli(p3t);對(duì)于對(duì)照組 B(Z=0)，假定 X1～N(0.2)，X2～Bernoulli(p2c)和 X3～Bernoulli(p3c)。通過(guò)控制 d和二項(xiàng)分布的概率 p2c，p2t，p3c和 p3t，可以模擬各種不同水平的協(xié)變量分布的情況。然后根據(jù)協(xié)變量X和處理分配Z，使用預(yù)先設(shè)定的δ、β和獨(dú)立產(chǎn)生的正態(tài)分布誤差ε～N(0，σ2ε)生長(zhǎng)Y變量。根據(jù)上述模型和設(shè)定的參數(shù)值，由SAS模擬產(chǎn)生帶有協(xié)變量的兩組隨機(jī)數(shù)，設(shè)定協(xié)變量的系數(shù)(β1，β2，β3)=(0.5，0.4，0.4)。其他參數(shù)值的設(shè)定為(σ1，δ，d，p2c，p3c，p2t，p3t，σε)=(0.6，0.1，0.5，0.3，0.7，0.5，0.9，1.0)。

用分組變量作因變量，協(xié)變量X1，X2，X3做自變量，建立logistic回歸模型，并計(jì)算傾向指數(shù)，根據(jù)傾向指數(shù)進(jìn)行五等分。分層前后分別對(duì)兩組進(jìn)行比較，對(duì)處理效應(yīng)做出評(píng)價(jià)。同時(shí)，對(duì)分層前后協(xié)變量的均衡性進(jìn)行比較，進(jìn)而得出最終結(jié)論。在既定的參數(shù)設(shè)置下，程序每循環(huán)一次對(duì)一個(gè)總樣本量為1000的兩組數(shù)據(jù)完成一次模擬，SAS程序循環(huán)1000次后，模擬完成。

2．模擬結(jié)果

(1)處理效應(yīng)的估計(jì)

分層之前，對(duì)于A、B兩組間的處理效應(yīng)，每次模擬的數(shù)據(jù)采用兩樣本t檢驗(yàn)，循環(huán)1000次，1000次均有P＜0.05，無(wú)P＞0.05的情況出現(xiàn)，總體上表明兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

處理效應(yīng)^δ的方差估計(jì)值可以用下面的公式計(jì)算〔10〕:

樣本量較大時(shí)，^δ服從正態(tài)分布〔10〕，以此來(lái)估計(jì)處理效應(yīng)。因此，五分層之后，對(duì)于A、B兩組間的處理效應(yīng)，用公式(6)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。

對(duì)既定的樣本，循環(huán)1000次，其中有948次P＜0.05，有52次P＞0.05，表明在平衡了協(xié)變量之間的不均衡后，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(2)協(xié)變量的均衡性比較

本文采用假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)分層前后層內(nèi)協(xié)變量的均衡性。循環(huán)1000次后，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 分層之前兩組間協(xié)變量的均衡性

由表1可以看出，分層之前，對(duì)X1進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)，循環(huán)1000次，1000次均為 P＜0.05，表明變量X1兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于變量X2，X3采用四格表χ2檢驗(yàn)，循環(huán)1000次，其中P＜0.05的次數(shù)均為1000次，總體上表明變量X2，X3在兩組間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明變量 X1，X2，X3，在兩組間都不均衡。

表2 分層之后層內(nèi)兩組間協(xié)變量的均衡性

分層之后，分別對(duì)X1，X2，X3層內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)，循環(huán)1000次，P＜0.05的次數(shù)如表2，除第1層和第5層，由于兩組間的樣本含量太小而導(dǎo)致I型錯(cuò)誤的概率大于0.05外，其余的2、3、4層 P＜0.05的次數(shù)均小于5%，說(shuō)明2、3、4 層中兩組中 X1，X2，X3之間的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明變量X1，X2，X3在層內(nèi)兩組間基本達(dá)到了平衡。

討 論

在隨機(jī)化無(wú)法實(shí)現(xiàn)的試驗(yàn)研究中，傾向指數(shù)能很好地平衡協(xié)變量引起的組間不均衡性〔6〕。分層法是傾向指數(shù)應(yīng)用較多的方法之一，Rosenbaum和 Rubin認(rèn)為按傾向指數(shù)分為5層就能減少90%的偏倚〔11〕。而且傾向指數(shù)分層法簡(jiǎn)單易行，在大樣本量的情況下，不會(huì)損失樣本信息，因此得到廣泛的應(yīng)用。

雖然傾向指數(shù)分層法越來(lái)越多的被人們應(yīng)用，但是它也有一定的局限性:(1)傾向指數(shù)分層法只能平衡可觀測(cè)的變量，對(duì)于潛在的混雜因素?zé)o能為力〔12〕。(2)傾向指數(shù)分層法對(duì)大樣本數(shù)據(jù)平衡能力較好，對(duì)小樣本數(shù)據(jù)，很難達(dá)到滿意的均衡效果。因?yàn)檩^少的樣本量會(huì)導(dǎo)致某些特殊的情況出現(xiàn)，分層后組間協(xié)變量在最高層和最低層可能是不平衡的。(3)分層法協(xié)變量的均衡性只能在層內(nèi)比較，不能直接比較研究樣本的均衡性。因此，要注意考慮傾向指數(shù)分層法的應(yīng)用范圍。

本模擬研究結(jié)果表明，傾向指數(shù)分層法是一種很好的處理非隨機(jī)化數(shù)據(jù)的方法，為以后非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理提供了理論基礎(chǔ)。

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