陸 紅，胡學(xué)軍，王淑琴

前列腺癌是老年人常見的惡性腫瘤之一，由于早期前列腺癌通常無癥狀，當腫瘤侵犯周圍組織而引發(fā)臨床癥狀就診時有80%～90%的患者已經(jīng)失去根治手術(shù)機會，多采取內(nèi)分泌治療為主的綜合保守治療。隨著前列腺癌篩查人群的增加，發(fā)現(xiàn)局部晚期前列腺癌患者逐漸增多，內(nèi)分泌治療是治療局部晚期前列腺癌的有效方法。隨著近年來對前列腺腫瘤治療的認識加深，內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療局部晚期前列腺癌方案被提出。本研究對2008年6月—2011年6月我院收治的局部晚期前列腺癌患者采用內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療，并嚴密隨訪觀察，探討該方案在局部晚期前列腺癌患者中治療的可行性及其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇局部晚期前列腺癌患者36例，根據(jù)患者的家庭情況及患者的意愿隨機分組，聯(lián)合治療組20例，年齡56～87歲，平均 (68.0±8.0)歲;其中伴有尿頻、排尿困難、尿痛、血尿、夜尿增多等1種或1種以上癥狀的患者19例，1例無明顯癥狀;20例患者經(jīng)直腸指檢或經(jīng)直腸B超檢查有明顯結(jié)節(jié);均行腹部超聲檢查測量前列腺癌腫的體積為6 cm×4 cm×3 cm～9 cm×7 cm×6 cm;行全身骨單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (ECT)檢查均未見明顯的骨轉(zhuǎn)移，行盆腔CT檢查未見明顯的腫大淋巴結(jié)，完善X線胸片等檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的遠處轉(zhuǎn)移跡象;放射免疫方法監(jiān)測血清前列腺特異性抗原(PSA) 值:PSA＞20 μg/L者16例，PSA＞100 μg/L者4例;均行B超引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢，病理證實為前列腺癌;按照前列腺癌最常用的病理分級系統(tǒng)Gleason評分系統(tǒng)進行評分:4～6分2例，7分6例，≥8分12例;20例患者均未行前列腺癌根治手術(shù);按2002年美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的TNM分期系統(tǒng):T3期12例，T4期8例。

單純治療組16例，年齡59～90歲，平均 (71.8±9.9)歲;均伴有尿頻、排尿困難、尿痛、血尿、夜尿增多等1種或1種以上癥狀;按2002年AJCC的TNM分期系統(tǒng):T3期9例，T4期7例，均未發(fā)現(xiàn)明顯的遠處轉(zhuǎn)移及周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。該組患者與聯(lián)合治療組比較，在年齡、臨床癥狀、前列腺體積、血清PSA值、Gleason評分方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組患者的在治療前一般情況比較Table 1 Comparison of general data between the two groups before treatment

1.2 方法 單純治療組:明確診斷后，愿意接受手術(shù)去勢的患者，行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后長期口服抗雄激素藥物比卡魯胺片50 mg，1次/d，持續(xù)行內(nèi)分泌治療;不接受手術(shù)的患者持續(xù)給予口服比卡魯胺片，常用劑量為50 mg，1次/d，2周后給予黃體生成素釋放激素類似物 (LHRH－a)戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，以后每28 d給藥1次，通過去勢加服比卡魯胺已達到全雄激素阻斷的目的。

聯(lián)合治療組:確定診斷后，結(jié)合患者病情進行調(diào)強適形外放射治療 (IMRT)，外放射治療中患者取仰臥位并固定，行CT掃描來確定照射目標及周邊正常器官的范圍，將CT圖像通過磁盤輸入3DCRT計劃系統(tǒng)，進行盆腔外輪廓、正常組織及重要器官的三維重建，計算出腫瘤及周邊正常組織的劑量分布，確定腫瘤靶區(qū)?？傉丈鋭┝扛鶕?jù)臨床分期和預(yù)后因素決定，一般總量為81.0～86.4 Gy。外放射治療后對愿意接受手術(shù)去勢的患者，行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后長期口服抗雄激素藥物比卡魯胺片50 mg，1次/d，持續(xù)行內(nèi)分泌治療;不接受手術(shù)的患者持續(xù)給予口服比卡魯胺片，常用劑量為50 mg，1次/d，2周后給予LHRH－a戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，以后每28 d給藥1次。

1.3 療效評價 對兩組患者定期隨訪，治療后第1年，每3個月復(fù)查1次，均進行直腸指檢、前列腺超聲檢查、骨掃描、盆腔CT、胸部X線檢查、血清PSA、血常規(guī)、肝功能等，以后每半年復(fù)查1次，分析比較兩組患者的尿頻和排尿困難等臨床癥狀緩解情況、血清PSA值下降至0.2 μg/L所占比例、前列腺體積大小、生存率、腫瘤控制率 (隨訪期間疾病得到控制為腫瘤不增大無復(fù)發(fā)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠處轉(zhuǎn)移;進展則為腫瘤增大或復(fù)發(fā)，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移)、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以 ()表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或 Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀緩解率比較 兩組患者隨訪9～40個月，平均20.2個月。治療3個月后聯(lián)合治療組臨床癥狀緩解率為94.7%(18/19);單純治療組為68.8%(11/16)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.130，P=0.042)。

2.2 兩組患者前列腺體積比較 治療6個月后聯(lián)合治療組患者治療前后前列腺體積的差值與單純治療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

表2 兩組治療前后前列腺體積差值比較 (，ml)Table 2 Comparison of prostate volume between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后前列腺體積差值比較 (，ml)Table 2 Comparison of prostate volume between two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值聯(lián)合治療組20 74.621±3.203 35.321±2.856 39.300±1.302單純治療組 16 68.498±2.347 37.123±2.055 31.375±1.237 t 4.331 P值值0.000

2.3 兩組患者治療后血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例比較治療后聯(lián)合治療組患者血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例為95.0%(19/20);單純治療組患者血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例為68.8%(11/16)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.410，P=0.036)。

2.4 兩組患者的疾病控制率比較 聯(lián)合治療組有17例患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為85%，有3例出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移疾病進展;單純治療組有8例患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為50%，有8例出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移疾病進展，兩組疾病控制率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=5.132，P=0.023)。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后聯(lián)合治療組有9例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為45.0%，其中4例出現(xiàn)乳腺發(fā)育，2例出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)輕度增高，2例出現(xiàn)潮熱和輕度腹瀉，1例發(fā)生放射性泌尿系癥狀，但均能耐受繼續(xù)治療;單純治療組有3例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為66.7%，其中2例出現(xiàn)輕度乳腺發(fā)育，1例有潮熱癥狀，無其他明顯不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=2.756，P=0.097)。

2.6 隨訪期間兩組患者生存率比較 聯(lián)合治療組及單純治療組在隨訪期間均無1例腫瘤特異性死亡。

3 討論

隨著人們健康意識的提高及對前列腺癌篩查人群范圍的擴大，發(fā)現(xiàn)局部晚期前列腺癌患者逐漸增多，以往認為內(nèi)分泌治療是治療局部晚期前列腺癌的有效方法，隨著近年來對前列腺腫瘤治療認識的加深，內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療方法成為局部晚期前列腺癌更有效的治療手段，被推廣應(yīng)用。本研究對此治療方案進行深入研究，發(fā)現(xiàn)其療效明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療。

前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)是前列腺癌的雄激素依賴性［1］，大多數(shù)前列腺癌患者為雄激素依賴者，對內(nèi)分泌治療有效，主要通過降低體內(nèi)雄激素濃度、抑制腎上腺來源的雄激素的合成、抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮或阻斷雄激素與其受體的結(jié)合，而達到抑制或控制前列腺癌細胞生長的目的。目前，對于局部晚期前列腺癌在外放射治療后輔助內(nèi)分泌治療以提高療效，最大限度雄激素阻斷 (MAB)是最有效的內(nèi)分泌治療措施［2］，其既可以阻斷睪丸來源的雄激素，也阻斷了腎上腺來源的雄激素，達到阻止雄激素敏感細胞生長的目的，MAB常用方法為去勢加抗雄激素藥物治療。

臨床上用于治療前列腺癌的抗雄激素藥物主要是比卡魯胺和氟他胺等非類固醇類藥物，其中比卡魯胺作為一種較新的雄激素阻滯劑，對于雄激素受體的親和力強、t1/2長、安全性高而廣泛用于前列腺癌的治療。Klotz［3］回顧分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)用比卡魯胺的MAB治療患者比單純?nèi)葜委煹幕颊咚劳鲲L(fēng)險降低了20%。因此，本研究患者均采用口服比卡魯胺片進行抗雄激素治療，結(jié)果顯示，無明顯的卡魯胺片導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生，也證實了其使用的安全性。

去勢治療方案有手術(shù)去勢及藥物去勢，通過手術(shù)去勢切除雙側(cè)睪丸，可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平 (去勢水平)，主要的不良反應(yīng)是對患者的心理影響，有條件的應(yīng)該首先考慮藥物去勢。藥物去勢主要應(yīng)用LHRH－a，最典型的藥物為戈舍瑞林，應(yīng)用3～4周時可達到去勢水平［4］，LHRH－a已成為藥物去勢的標準治療方法之一，因此，本研究患者也采用戈舍瑞林進行藥物去勢。已有相當多的研究表明，采取手術(shù)去勢和藥物去勢兩種治療方式的患者的腫瘤相關(guān)生存率、無進展生存率基本相同，由于受經(jīng)濟條件的影響，患者選擇的去勢治療方案雖有差異，但不會影響治療效果，所以在分析治療效果時可以排除此項干擾因素的影響。

本研究兩組均采用去勢加抗雄治療，達到MAB，原則上對治療的效果無明顯的差異性，都抑制或控制前列腺癌細胞的生長，減小前列腺的體積、降低血清PSA的水平、控制疾病的進展，在與外放射治療聯(lián)合應(yīng)用的情況下使各自的療效得到了加強，因此，大大提高了對前列腺癌的疾病控制率，改善了患者的生活質(zhì)量，在治療效果上明顯高于單純內(nèi)分泌治療組。

外放射治療是前列腺癌患者最重要的治療方法之一，具有療效好、適應(yīng)證廣、并發(fā)癥少等優(yōu)點［5］。對于T3～4N0M0期的局部晚期前列腺癌，采用外放射治療聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療是最好的治療措施。外放射治療中的IMRT可以增加前列腺癌患者腫瘤局部的照射劑量及靶區(qū)的照射總量，提高前列腺癌患者局部控制率和無病生存率，同時能最大程度上降低對周圍正常組織器官如直腸、膀胱等的照射劑量，降低并發(fā)癥，是目前前列腺癌外放射治療的最主流技術(shù)，已被臨床廣泛應(yīng)用。

本研究中前列腺癌外放射治療患者主要采用IMRT以提高療效，減少并發(fā)癥的發(fā)生，研究結(jié)果顯示，內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療與單純內(nèi)分泌治療比較，療效更為顯著，通過外放射治療殺死前列腺癌細胞，抑制癌細胞的無限增殖，可減小前列腺體積，減少血清PSA的分泌，使梗阻解除，生活質(zhì)量得到改善。雖然增加了外放射治療對身體造成損害的概率，但不良反應(yīng)的發(fā)生情況卻無差異，再次證實了外放射治療的可行性、安全性及高效性，值得推廣應(yīng)用。

前列癌的IMRT增加了前列腺局部的反射劑量，在殺死癌細胞的同時，對鄰近的組織也有一定的損傷，可產(chǎn)生放射性前列腺炎、尿道炎、直腸炎及性功能相關(guān)的并發(fā)癥，但發(fā)生率比較低，癥狀多數(shù)比較輕，患者可以耐受［6］。本研究中聯(lián)合治療組有1例發(fā)生了尿頻、尿急、尿痛的膀胱刺激癥狀，完善相關(guān)檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯的尿常規(guī)異常，無結(jié)核的跡象，考慮為外放射治療所致，給予藥物對癥支持治療后患者癥狀緩解。其余患者發(fā)生的潮熱、腹瀉等不適為藥物所致，均可以耐受，未采取特殊處理。

有相關(guān)研究顯示，在內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療中，長時間內(nèi)分泌治療 (3年以上)優(yōu)于短時間 (6個月)應(yīng)用的患者［7－8］。這種輔助性的內(nèi)分泌治療可降低診斷時已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險;降低外放射治療后未凋亡腫瘤細胞或復(fù)發(fā)病灶發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［9］，在一定程度上可以達到根治的效果。Bolla等［10］對401例 T2～T4期的患者分別行內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療 (外放射治療前2個月加外放射治療后2個月)及單獨外放射治療，隨訪45個月，結(jié)果顯示在控制局部病情進展方面內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療組療效明顯優(yōu)于單獨外放射治療組。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的疾病控制率高于單純治療組，局部晚期前列腺癌本身有較高的遠處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，通過聯(lián)合治療后使風(fēng)險降低，病情得以控制。由于受病例資料及隨訪時間的影響，在隨訪期間內(nèi)無腫瘤特異性死亡病例，暫不能比較兩組患者生存率的差異性，但根據(jù)疾病控制率、癥狀緩解情況、血清PSA值及相關(guān)的檢查結(jié)果，可以推測出聯(lián)合治療組的生存率較高，但這需要更長期的臨床隨訪資料來支持。

綜上所述，內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射治療可明顯改善局部晚期前列腺癌患者的臨床癥狀、降低血清PSA水平、提高疾病控制率及生存率，且無明顯不良反應(yīng)，未增加外放射治療帶來的風(fēng)險，有效性及安全性較高，有廣闊的應(yīng)用前景。但其治療效果與腫瘤的臨床分期、Gleason評分、血清 PSA水平及內(nèi)分泌治療最佳時限的關(guān)系還需大宗病例的觀察和循證醫(yī)學(xué)的手段進一步研究驗證。

1 Green HJ，Pakenham KI，Headley BC，et al.Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone－releasing hormone analogues and cyproterone acetate:a randomized controlled trial［J］.BJU Int，2002，90(4):427 －432.

2 吳階平.吳階平泌尿外科學(xué)［M］.濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004:1087－1088.

3 Klotz L.Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer ［J］.Best Pract Res Clin Endocrinal Metab，2008，22(2):331－340.

4 Limonta P，Montagnani Marelli M，Moretti RM.LHRH analogues as anticancer agents:pituitary and extrapituitary sites of action［J］.Expert Opin Investig Drugs，2001，10(4):709 －720.

5 Heidenreich A，Bellmunt J，Bolla M，et al.EAU guidelines on prostate cancer.Part 1:screening，diagnosis，and treatment of clinically localised disease［J］.Eur Urol，2010，59(1):61－71.

6 Chen AB，D'Amico AV，Neville BA，et al.Patient and treatment factors associated with complications after prostate brachytherapy［J］.J Clin Oncol，2006，24(33):5298 －5304.

7 Roach M 3rd，Bae K，Speight J，et al.Short－ term neodajuvant androgen deprivation therapy and external－beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer:long－term results of RTOG 8610［J］.J Clin Oncol，2008，26(4):585 －591.

8 Bolla M，de Reijke TM，Van Tienhoven G，et al.Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer［J］.N Engl J Med，2009，360(24):2516－2527.

9 Lawton CA，Winter K，Grignon D，Pilepich MV.Androgen suppression plus radiation versus radiation alone for patients with D1/pathologic node－positive adenocarcinoma of the prostate:updated results based on national prospective randomized trial Radiation Therapy Oncology Group 85－31 ［J］.J Clin Oncol，2005，23(4):800－807.

10 Bolla M，Gonzalez D，Warde P，et al.Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin［J］.N Engl J Med，1997，337(5):295－300.