肖政華 劉柏炎 蔡光先 王 敏 易 健 藺曉源

湖南中醫(yī)藥大學(xué)2009級博士研究生（長沙 410208）

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是常見的一種功能性胃腸疾病，指的是具有餐后飽脹不適、早飽、上腹燒灼感或上腹痛的一組臨床綜合征，而且排除可以解釋這些癥狀的任何器質(zhì)性、全身性或代謝性疾病，羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為餐后不適綜合征（PDS）和上腹疼痛綜合征（EPS）［1］。近年來隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)研究的進(jìn)展，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到腦腸軸、腦腸肽在FD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。促生長素（Ghrelin）是具有促進(jìn)生長素的分泌、增進(jìn)食欲、促進(jìn)胃腸蠕動以及胃酸胰液分泌、調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡等多種作用的腦腸肽。FD中醫(yī)屬“痞滿”范疇，臨床以肝失疏泄、脾失健運(yùn)為基本病機(jī)，以行氣和胃、疏肝健脾為基本治法。四磨湯具有疏肝解郁，理氣導(dǎo)滯之功，用于治療功能性消化不良療效顯著，本研究擬通過觀察治療前后患者血漿Ghrelin水平的變化，來探討四磨湯治療功能性消化不良的腦腸軸調(diào)節(jié)機(jī)制。

臨床資料患者均來自于貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診或病房，病例采集時間為2011年6月至2011年11月，選擇中醫(yī)診斷為肝脾氣滯證痞滿，西醫(yī)診斷為FD餐后不適綜合征的年齡在18～65歲之間的患者60例。按照就診順序采用“隨機(jī)、雙盲、雙模擬”的試驗(yàn)方法，將納入對象按照就診先后順序依次確定病例編號，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為二組：治療組（四磨湯＋模擬多潘立酮），對照組（模擬四磨湯＋多潘立酮）。每組各30例。兩組在性別、年齡、病程、病情輕重等一般資料的差異經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。同時納入健康志愿者20例，作為正常組。

納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)符合“功能性消化不良羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)”中的餐后不適綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。中醫(yī)肝脾氣滯證痞滿的診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］擬定。主癥：①胃脘痞悶，②餐后飽脹。次癥：①早飽厭食，②腹痛，③噯氣泛酸，④心煩易怒，⑤喜嘆息，⑥惡心嘔吐，⑦便秘。舌苔薄白，脈弦。具備主癥及兼癥兩項(xiàng)，舌苔脈象基本符合。符合兩診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候積分＞11分者（按計分標(biāo)準(zhǔn)計算各項(xiàng)積分），經(jīng)簽署知情同意書則納入。

癥狀輕重及病情輕重分級標(biāo)注 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］制定中醫(yī)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)。所有癥狀分為輕、中、重3級。輕：癥狀輕，不影響工作生活。中：癥狀較重，已影響工作生活，尚能忍受。重：癥狀嚴(yán)重，嚴(yán)重影響工作生活，難以忍受。按照診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥分別記2，4，6分，次癥分別記1，2，3分，無癥狀記0分。各項(xiàng)癥狀得分累加即為該患者的癥狀總積分。按癥狀總積分得病情程度分級標(biāo)準(zhǔn)：中度：癥狀積分11～22分；重度：癥狀積分＞22分。

排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期婦女，年齡＞65歲或＜18歲者；內(nèi)鏡檢查合并消化性潰瘍，或胃粘膜病理學(xué)診斷為胃粘膜萎縮、重度異型增生或疑有惡變者；有嚴(yán)重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；過敏體質(zhì)或多種藥物過敏者；患者不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。

治療方法試驗(yàn)用藥：四磨湯口服液（由湖南漢森制藥有限公司生產(chǎn) 國藥準(zhǔn)字Z20025044），規(guī)格：10mL／支，10支／盒。陽性對照藥品：多潘立酮（由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)）規(guī)格：10mg／片，18片／瓶?？瞻讓φ账幬铮耗M四磨湯，模擬多潘立酮。均由湖南漢森制藥有限公司提供。試驗(yàn)用藥及模擬用藥包裝、劑量、規(guī)格均相同，批號不同。

治療組：四磨湯口服液（由湖南漢森制藥有限公司生產(chǎn)國藥準(zhǔn)字Z20025044，10mL／支），1次20mL，1d3次；模擬多潘立酮片（由西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)），1次1片，1d3次。均在飯后半小時口服。

對照組：模擬四磨湯：1次20mL，1d3次；多潘立酮片，一次1片，1d3次。均在飯后半小時口服。療程：各組均以2周為1個療程。

血漿Ghrelin測定 所有患者于治療前后晨7～9時空腹抽取靜脈血5mL，注入含EDTA的試管中混勻抗凝，靜置30min，3000r／min離心10min，留取血漿，置入20℃冰箱內(nèi)備檢。Ghrelin檢測采用ELISA法測定，應(yīng)用商品化試劑盒（Human ghrelin ELISAk美國Phoenix公司提供），嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理。結(jié)果以（）表示，兩組間比較符合正態(tài)性和方差齊性者用t檢驗(yàn)，符合正態(tài)性不符合方差齊性者采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05作為差異性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

治療結(jié)果FD患者血漿Ghrelin水平及其與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系 見表1，顯示FD患者組血漿Ghrelin水平較正常對照組顯著下降（P＜0.01），病情重者較中度者更低（P＜0.01）。提示FD患者血漿Ghrelin的含量顯著降低，并與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

四磨湯對FD患者血漿Ghrelin水平的影響 結(jié)果見表2，顯示2組FD患者之間治療前血漿Ghrelin水平?jīng)]有差異性，具有可比性（P＞0.05），2組治療后血漿Ghrelin水平較本組治療前均有明顯升高（P＜0.01），但2組之間治療后血漿Ghrelin水平?jīng)]有明顯差異性（P＞0.05），但治療組治療后與正常組（P＜0.05），而對照組治療后與正常組比較仍（P＜0.01）。提示四磨湯與多潘立酮均可以有效提高FD患者血漿Ghrelin水平，四磨湯略優(yōu)于多潘立酮。

表1 FD患者與正常組患者血漿Ghrelin水平（）

表1 FD患者與正常組患者血漿Ghrelin水平（）

注：與正常組比較。△P＜0.01，與病情中度者比較，▲P＜0.01。

組 別 n Ghrelin（ng／mL）正常組 20 60.28±8.33 FD組 60 34.33±7.48△FD中度 41 37.38±6.02重度 19 26.87±4.09▲

表2 四磨湯對FD患者血漿Ghrelin水平的影響（ng／mL）

表2 四磨湯對FD患者血漿Ghrelin水平的影響（ng／mL）

注：與正常組比較，△P＜0.05；與治療前比較◇P＜0.01；與治療組比較◆P＞0.05。

組 別 n 治療前 治療后正常組 20 60.28±8.33 60.28±8.23治療組 30 35.18±7.45▲ 55.26±5.73◇△對照組 30 33.54±7.53▲◇ 52.34±5.94◇▲△

討 論2002年世界胃腸病學(xué)大會提出了神經(jīng)胃腸病學(xué)的概念，近年來隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)研究的進(jìn)展，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到腦腸軸、腦腸肽在FD發(fā)病過程中的重要作用。指出腦腸軸功能失調(diào)是功能性胃腸病的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。而腦腸肽是認(rèn)知和情感中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相聯(lián)系的雙向交通通路的分子基礎(chǔ)。Ghrelin是日本科學(xué)家Kojima［3］1999年在小鼠和人胃內(nèi)分泌細(xì)胞及下丘腦弓狀核中新發(fā)現(xiàn)的一種含有28個氨基酸殘基的多肽，是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一生長激素釋放激素受體（GHSR）的天然配體。它是主要由胃體X／A樣細(xì)胞分泌，然后作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦腸肽，有促進(jìn)生長素的分泌、增進(jìn)食欲、影響胃腸蠕動以及胃酸胰液分泌、調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡等多種作用。Ghrelin與胃動素相仿，能誘發(fā)消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動（MMC）III時相（即強(qiáng)烈收縮期）運(yùn)動，加速胃的排空和小腸內(nèi)容物的通過［4］。腹腔內(nèi)、靜脈或側(cè)腦室注射ghrelin，可促進(jìn)胃的排空［5］。我們的研究結(jié)果顯示FD患者空腹血漿ghrelin水平較正常組比較明顯下降，這與Takamori［6］的研究一致。同時，我們發(fā)現(xiàn)PDS患者空腹血漿Ghrelin水平和患者臨床癥狀輕重呈負(fù)相關(guān)，基于此，我們推測ghrelin與FD患者的動力異常、胃排空延遲、食欲減退密切相關(guān)，ghrelin有作為評估PDS患者病情輕重及判斷病情是否改善指標(biāo)的價值，而促進(jìn)ghrelin的分泌也將可能成為治療FD藥物研究的一個新的方向。

西醫(yī)治療FD目前尚無理想的特效療法，主要是對癥治療，以促進(jìn)胃腸動力為主，同時采取制酸護(hù)胃、調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺、抗焦慮抑郁等方法，但因其易反復(fù)發(fā)作，遠(yuǎn)期療效不盡理想，加之某些西藥存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)而限制了臨床應(yīng)用。因此，人們將眼光投向中醫(yī)中藥。FD屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”范疇，臨床多以七情內(nèi)傷，致肝失疏泄，木郁土壅，肝脾氣滯所致，以肝失疏泄、脾失健運(yùn)為基本病機(jī)，以行氣和胃、疏肝健脾為基本治法每取良效。四磨湯源于宋代嚴(yán)用和的《重訂嚴(yán)氏濟(jì)生方》卷二，全方由木香、枳殼、烏藥、檳榔組成，具有疏肝解郁，理氣導(dǎo)滯之功。臨床用于治療FD、便秘型IBS等功能性胃腸病療效顯著。結(jié)合四磨湯的臨床療效及目前腦腸肽、腦腸軸在FD發(fā)病過程中的重要作用，我們設(shè)計了本研究，結(jié)果顯示四磨湯與多潘立酮均可以有效提高FD患者血漿Ghrelin水平，四磨湯組略優(yōu)于多潘立酮組，但兩者沒有顯著差異性。提示多潘立酮及四磨湯均可能是通過提高血漿Ghrelin水平來改善胃腸運(yùn)動，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

［1］Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the RomeⅢprocess［J］.Gastroenterology，2006，130：1377－1390.

［2］國家食品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：134.

［3］Kojima m，hosoda h，date y，et a.l Ghrelin is a growthhormonereleasing acylated peptide from stomach ［J］.Nature，1999，402：656.

［4］Sakata I，Nakamura K，Yamazaki M，et al.Ghrelinproducing cellsexist as two types of cells，closedand openedtype cells in the rat gastrointestinal tract［J］.Peptides，2002，23（3）：531－536.

［5］Nakazato M，Murakami N，Date Y，et al.A role for ghrelin in the central regulation of feeding［J］.Nature，2001，409：194－198

［6］Takamori K，Mizuta Y，Takeshima F，et al.Relation among plasma ghrelin level，gastric emptying，and psychologic condition in patients with functional dyspepsia［J］.Clin Gastroenterol，2007，41：477－483.