徐文

痙攣性發(fā)聲障礙的治療*

徐文1

痙攣性發(fā)聲障礙（spasmodic dysphonia，SD）屬于原發(fā)性、局灶性喉肌張力異常，是一種與基底節(jié)損害或者異常有關(guān)的神經(jīng)疾病，1871年Traube首次描述此疾病。痙攣性發(fā)聲障礙嚴(yán)重影響患者言語(yǔ)及社會(huì)交流能力，目前此病的確切病因和治療方法仍是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

痙攣性發(fā)聲障礙主要影響患者言語(yǔ)的連續(xù)性，表現(xiàn)為發(fā)音時(shí)喉部一塊或多塊肌肉非隨意的痙攣，使聲帶過(guò)度內(nèi)收或開(kāi)放，導(dǎo)致痙攣樣發(fā)聲及發(fā)聲中斷，約30%患者伴有發(fā)音震顫?；颊咴诖螂娫捇蜞须s背景下交流時(shí)癥狀會(huì)加重，但當(dāng)患者笑、咳嗽、歌唱或高調(diào)說(shuō)話時(shí)痙攣消失。痙攣性發(fā)聲障礙還可同時(shí)合并其他肌張力異常，如眼瞼痙攣，面部、軀體及四肢肌肉非隨意重復(fù)運(yùn)動(dòng)，腭、唇及舌部肌肉顫動(dòng)等。Blitzer［1］對(duì)24年間診治的1 300名SD患者進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，其中82.4%為喉部局限性痙攣，12.3%發(fā)展至顱面部痙攣（眼瞼痙攣?zhàn)疃嘁?jiàn)），約5.3%進(jìn)展至顱面以外其他部位。

痙攣性發(fā)聲障礙最常見(jiàn)于30～50歲人群，女性多見(jiàn)，主要分為內(nèi)收型SD、外展型SD及混合型SD。①內(nèi)收型SD：最常見(jiàn)，占80%～90%。主要由于發(fā)聲時(shí)以甲杓肌為主的內(nèi)收肌突發(fā)非隨意收縮或痙攣引起聲門(mén)的過(guò)度內(nèi)收（關(guān)閉）致使聲帶停止振動(dòng)。表現(xiàn)為發(fā)聲時(shí)音質(zhì)緊張呈痙攣樣發(fā)聲，伴發(fā)聲中斷（以元音為主），30%患者伴有發(fā)聲震顫。患者說(shuō)話時(shí)有過(guò)度用力的感覺(jué)，易疲勞。癥狀較輕者可偶爾影響一、兩個(gè)單字發(fā)聲，嚴(yán)重者影響正常交流。②外展型SD：較少見(jiàn)，由于發(fā)聲時(shí)環(huán)杓后肌非隨意的突發(fā)痙攣使聲帶開(kāi)放，聲帶無(wú)法振動(dòng)的同時(shí)伴聲門(mén)關(guān)閉不良，患者聲音低啞，伴發(fā)清輔音時(shí)氣息樣停頓及發(fā)聲無(wú)力，嚴(yán)重者發(fā)聲接近耳語(yǔ)聲。③混合型SD：兼有內(nèi)收型及外展型痙攣性發(fā)聲障礙的特征。2006年Chitkara等［2］提出還存在呼吸及歌手型肌張力障礙，后者發(fā)音異常發(fā)生于歌唱時(shí)，表現(xiàn)為中音區(qū)內(nèi)收亢進(jìn)、發(fā)聲停頓。

痙攣性發(fā)聲障礙的診斷應(yīng)以臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)，根據(jù)詳細(xì)病史、內(nèi)鏡檢查進(jìn)行評(píng)估，在進(jìn)行嗓音功能評(píng)估時(shí)需要針對(duì)其連續(xù)言語(yǔ)特征綜合評(píng)估。對(duì)所有懷疑為痙攣性發(fā)聲障礙的初診患者還需要神經(jīng)科醫(yī)師及心理科醫(yī)師進(jìn)行基本評(píng)估，除外其他神經(jīng)性病變及心理障礙等。

目前對(duì)肌張力異常主要采取對(duì)癥治療，尚無(wú)法治愈，針對(duì)痙攣性發(fā)聲障礙的治療亦如此。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜、遺忘等副作用，使藥物治療受到很大限制。心理療法可減輕患者的心理壓力，減小由此而引起的發(fā)聲惡化。發(fā)聲及言語(yǔ)治療也僅僅起到輔助作用。但有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)一些中度－重度病例言語(yǔ)治療也是對(duì)肉毒素治療的補(bǔ)充［2］。

痙攣性發(fā)聲障礙目前公認(rèn)的首選治療方式仍為局部注射肉毒桿菌毒素A（botulinum toxin A）。肉毒桿菌毒素由肉毒桿菌產(chǎn)生，主要通過(guò)化學(xué)去神經(jīng)作用進(jìn)行對(duì)癥治療。Blitzer等［3，4］于1984年及1988年首次報(bào)道將肉毒素應(yīng)用于內(nèi)收型及外展型痙攣性發(fā)聲障礙的治療中。1990年美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科協(xié)會(huì)確認(rèn)肉毒素注射為痙攣性發(fā)聲障礙安全、有效的治療方式，1998年再次確認(rèn)其為痙攣性發(fā)聲障礙主要的治療方式。肉毒素可以抑制乙酰膽堿自運(yùn)動(dòng)突觸前裂隙釋放，引起注射喉肌群失神經(jīng)支配致使喉肌暫時(shí)性弛緩性麻痹，從而使癥狀得以緩解。學(xué)者認(rèn)為肉毒素注射后，中樞突觸傳遞也被部分阻滯，皮質(zhì)的感覺(jué)輸入減少；同時(shí)皮質(zhì)延髓下行至腦干處運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元群的沖動(dòng)也會(huì)減少，因而可以同時(shí)改善未注射肌肉的肌張力異常。

痙攣性發(fā)聲障礙肉毒素治療需在專(zhuān)業(yè)人員指導(dǎo)下應(yīng)用，注射初始劑量的選擇、單側(cè)或雙側(cè)注射及監(jiān)測(cè)技術(shù)等差異較大。目前肉毒素主要注射方式為肌電圖監(jiān)視下應(yīng)用特制的肌電注射空針電極經(jīng)環(huán)甲膜進(jìn)行注射。對(duì)內(nèi)收型發(fā)聲障礙患者，肉毒素注射入甲杓肌，也有報(bào)道注射至環(huán)杓側(cè)肌可獲得良好的效果。對(duì)外展型發(fā)聲障礙患者，肉毒素注射入環(huán)杓后肌。肉毒素的注射也可以在內(nèi)鏡監(jiān)視下經(jīng)頸部注射或在間接喉鏡下應(yīng)用特制彎針經(jīng)口腔注射，但肥胖患者經(jīng)頸部注射時(shí)，尋找喉外部的解剖標(biāo)志較困難，咽反射敏感或張口困難者難以經(jīng)口腔實(shí)施注射，全身麻醉直接喉鏡下注射目前已很少應(yīng)用。喉肌電圖監(jiān)控下注射的優(yōu)勢(shì)在于能夠以肌張力異常的運(yùn)動(dòng)單位為目標(biāo)，使注射局限于運(yùn)動(dòng)終板，還可降低鄰近肌肉因藥物擴(kuò)散引起的副作用。

肉毒素治療中，注射劑量因不同治療者、患者及治療不同階段差異較大，如何調(diào)整注射劑量，使治療效果最大化及副作用最小化始終是探索的重點(diǎn)。研究證實(shí)，雙側(cè)及單側(cè)注射均有效，雙側(cè)注射總劑量更小，單側(cè)注射療效持續(xù)時(shí)間較雙側(cè)注射短。肉毒素首次注射可選擇單側(cè)小劑量、雙側(cè)小劑量或單側(cè)交替大劑量注射，根據(jù)療效調(diào)整劑量及注射側(cè)別［4～6］。近年來(lái)小劑量注射得到公認(rèn)，內(nèi)收型患者雙側(cè)注射更常用，平均注射劑量約1 U／側(cè)。對(duì)副作用敏感、不能忍受雙側(cè)注射或傾向單側(cè)注射的患者可嘗試選擇單側(cè)注射或交替雙側(cè)注射。2009年Ludlow［7］報(bào)道，對(duì)內(nèi)收型SD患者肉毒素雙側(cè)注射劑量為0.25～2.5 U／側(cè)，維持劑量0.8 U／側(cè)；敏感患者采用微量雙側(cè)注射（0.1～0.2 U／側(cè)）。2010年Blitzer［1］報(bào)道的1 300名痙攣性發(fā)聲障礙患者中，內(nèi)收型SD患者雙側(cè)注射平均劑量為0.9 U／側(cè)，單側(cè)注射平均劑量為1.5 U／側(cè)；進(jìn)行交替注射者相隔2周，以獲得最滿意效果。2011年Novakovic等［8］對(duì)133例痙攣性發(fā)聲障礙患者應(yīng)用肉毒素進(jìn)行個(gè)體化治療的副作用及結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)收型SD患者平均注射劑量為肉毒桿菌毒素A 1.17 U（0.02±10 U），肉毒桿菌毒素B 218.6 U（25～500 U）。外展型SD患者應(yīng)選擇單側(cè)注射，Blitzer等［4］推薦首次注射劑量為3.75 U，2周后可進(jìn)行對(duì)側(cè)注射0.6～2.5 U。對(duì)于專(zhuān)業(yè)用聲人員，需要短周期、小劑量注射。Blitzer報(bào)道［1］，對(duì)于歌手型喉肌張力障礙者采取較小劑量注射，平均注射劑量0.25 U／側(cè)，患者在注射肉毒素后痙攣發(fā)作的頻率和強(qiáng)度均減少。此類(lèi)患者注射的肉毒素含量要低于普通患者，注射后發(fā)聲障礙癥狀改善不會(huì)像典型痙攣性發(fā)聲障礙患者明顯，而即使很小量的肉毒素注射引發(fā)的化學(xué)去神經(jīng)效應(yīng)也會(huì)影響歌手歌唱質(zhì)量，使音量降低，音域減小，泛音減少。而由于職業(yè)的特殊需要，患者難以承受以上變化，因此歌手型痙攣性發(fā)聲障礙的診斷與治療仍非常困難。

肉毒素注射治療SD療效要根據(jù)癥狀改善程度、副作用及其持續(xù)時(shí)間進(jìn)行綜合判定。內(nèi)收型SD患者肉毒素治療總有效率為90%～97%，外展型SD患者肉毒素治療總有效率為60%～70%。外展型SD患者肉毒素治療療效較內(nèi)收型差，癥狀改善不滿意，其原因有待進(jìn)一步探討。此外，伴有發(fā)聲震顫者療效不佳。肉毒素注射后功能恢復(fù)的評(píng)價(jià)，除應(yīng)用嗓音相關(guān)生活質(zhì)量量表VHI外，還可以應(yīng)用正常功能百分比（percentage normal function，PNF）來(lái)比較治療反應(yīng)及持續(xù)時(shí)間的方法［9］。Blitzer等［1］報(bào)道內(nèi)收型SD患者肉毒素注射后起效時(shí)間2.4天，平均作用高峰時(shí)間9天，療效持續(xù)時(shí)間15.1周，PNF達(dá)91.2%；外展型SD患者注射后起效時(shí)間4.1天，作用高峰時(shí)間10天，持續(xù)時(shí)間10.5周，PNF為70.3%。徐文等［6］報(bào)道，內(nèi)收型SD患者肉毒素注射后起效時(shí)間6 h～2天，作用高峰時(shí)間2周，持續(xù)時(shí)間15.2周；外展型注射后起效時(shí)間3天，持續(xù)時(shí)間6～8周。

肉毒素首次注射后，要根據(jù)療效及持續(xù)時(shí)間、副作用及患者愿望調(diào)整后續(xù)治療劑量，通常每年需要注射3～4次。癥狀復(fù)發(fā)的主要原因可能為肉毒素注射幾周內(nèi)，神經(jīng)末梢開(kāi)始芽生，支配新的肌肉纖維，4～5月后神經(jīng)再生（再支配）完全，癥狀逐漸恢復(fù)。肉毒桿菌毒素A治療不成功者，可以嘗試應(yīng)用肉毒桿菌毒素B治療，但后者作用迅速、作用時(shí)間短。

肉毒桿菌毒素A是一種有效的、不可逆的及潛在致命的神經(jīng)毒素，目前沒(méi)有藥物能夠克服肉毒素引起的神經(jīng)肌肉接頭處的阻滯，因此使用應(yīng)在專(zhuān)業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行，還應(yīng)征得患者的同意。應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)避免與能夠增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻滯的藥物例如氨基糖苷類(lèi)等聯(lián)合應(yīng)用。如果劑量應(yīng)用得當(dāng)，肉毒素的治療還是比較安全的，其副作用通常比較短暫、可以耐受。內(nèi)收型SD患者肉毒素注射后局部肌肉會(huì)出現(xiàn)短暫的肌無(wú)力等副作用，表現(xiàn)為氣息聲伴發(fā)聲無(wú)力（25%～50%），吞咽不適、飲水嗆咳等（10%～14%）［1，9］，這些并發(fā)癥一般在注射后2～3天后開(kāi)始出現(xiàn)，1～2周后會(huì)自行消失。而輕度麻痹性發(fā)聲障礙（氣息聲）是有效治療及治療持續(xù)的標(biāo)志。外展型SD患者注射后，若出現(xiàn)呼吸道癥狀或氣道狹窄情況應(yīng)停止治療。持久的并發(fā)癥及嚴(yán)重的副作用比較少見(jiàn)。多數(shù)并發(fā)癥是由于局部擴(kuò)散的結(jié)果，即使小量的肉毒素也可以引起鄰近部位的反應(yīng)。Shaari［10］報(bào)道，肉毒素較易通過(guò)肌肉筋膜散布至注射部位附近。為防止藥物局部擴(kuò)散引起鄰近部位的反應(yīng)，肉毒素注射前稀釋時(shí)還應(yīng)控制注射總量，通常為0.1 ml。也有研究發(fā)現(xiàn)，肉毒素注射后遠(yuǎn)處組織出現(xiàn)相應(yīng)反應(yīng)。肉毒素治療的禁忌證包括對(duì)藥物過(guò)敏、注射部位存在炎癥或感染。肉毒素是否能安全用于孕婦或哺乳期尚未確定。肉毒素治療的相對(duì)禁忌證包括神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)疾病、凝血性疾病（包括抗凝治療）等。

肉毒素注射后療效維持約3～4個(gè)月，癥狀復(fù)發(fā)時(shí)需要重復(fù)注射。對(duì)于肉毒素治療反應(yīng)較好、希望長(zhǎng)期控制癥狀者，可以嘗試進(jìn)行手術(shù)治療。目前主要的手術(shù)方法包括切斷過(guò)度活躍的部分肌肉或支配的神經(jīng)、Ⅱ型甲狀軟骨成形術(shù)等。Dedo［11］于1976年首次提出單側(cè)喉返神經(jīng)切斷術(shù)治療內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙，首次報(bào)道的成功率為92%，經(jīng)過(guò)3年隨訪，患者主觀癥狀復(fù)發(fā)率為10%～15%。1983年Aronson［12］報(bào)道，運(yùn)用此方法治療后隨訪6個(gè)月，成功率達(dá)97%，隨訪至3年時(shí)成功率降至36%。1979年Biller等［13］報(bào)道，應(yīng)用鉗夾喉返神經(jīng)的方法治療內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙，盡管所有的患者病情在早期有所改善，但隨訪3年后，僅剩13%的患者保持了療效。1999年Berke等［14］提出選擇性切斷雙側(cè)喉返神經(jīng)內(nèi)收肌支神經(jīng)支配，并應(yīng)用頸襻神經(jīng)移植甲杓肌神經(jīng)再支配。Su等［15］報(bào)道14例內(nèi)收肌型SD患者經(jīng)口腔進(jìn)路激光切除室?guī)Ъ半p側(cè)甲杓肌神經(jīng)切斷術(shù)，平均隨訪31個(gè)月，90%患者嗓音中等至明顯改善（50%～100%）。以上所有這些手段最初都獲得好的效果，但目前尚無(wú)令人信服的長(zhǎng)期可靠的數(shù)據(jù)支持。手術(shù)治療失敗部分源于喉返神經(jīng)切斷術(shù)后神經(jīng)再生及甲杓肌神經(jīng)再支配，從而使癥狀復(fù)發(fā)；此外，非手術(shù)側(cè)聲帶的代償也起了一定作用。

總之，目前痙攣性發(fā)聲障礙治療仍局限于對(duì)發(fā)聲質(zhì)量的控制，而疾病的神經(jīng)病學(xué)基礎(chǔ)并未改變。為獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效，痙攣性發(fā)聲障礙的治療方法仍在不斷探索之中。肉毒素A注射作為痙攣性發(fā)聲障礙的主要治療手段，療效僅維持約3～4個(gè)月，通常需要再次注射。一些研究認(rèn)為，盡管肉毒素注射后獲得一定效果，但由于注射后早期的氣息聲及后期發(fā)聲功能的減弱，致使患者最終的生活質(zhì)量并未真正得到改善。且無(wú)論何種類(lèi)型的痙攣，肌電活動(dòng)異常往往不僅限于一塊肌肉，這也是一些患者治療失敗的原因之一。因此如何調(diào)整治療方式以獲得最佳效果有待深入研究。而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制異常及調(diào)整的關(guān)注，也將為痙攣性發(fā)聲障礙的綜合治療帶來(lái)希望。

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（2012－08－14收稿）

（本文編輯 周濤）

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* 北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才骨干基金項(xiàng)目（2009－3－33）

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）

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