馬兆娟 綜述，李惠萍 審校

(同濟大學附屬肺科醫(yī)院呼吸科，上海 200433)

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是間質(zhì)性肺疾病中原因不明的一組疾病的總稱，其包含了7種獨立的疾病實體。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是 IIPs中最常見的一種類型［1］。AE-IPF病情兇險，進展迅速，病死率高，預(yù)后極差，且臨床并非少見，已逐漸引起國內(nèi)外臨床醫(yī)師及研究者的關(guān)注［2-4］，本研究將近年研究的進展作一綜述。

1 概 念

關(guān)于AE-IPF這一現(xiàn)象的描述首先出現(xiàn)在日本醫(yī)學文獻中，文中提到IPF患者若出現(xiàn)原因不明的急性呼吸衰竭則預(yù)后極差，3個月內(nèi)的病死率可高達90%以上，且其中大部分都經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素治療［5］。Kondon 等［6］報道了3例病情突然惡化的IPF患者，起初表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱等流感樣癥狀，外周血白細胞增高，隨后出現(xiàn)進行性低氧血癥;胸片示肺部在原有纖維化性病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的浸潤灶，而又缺乏感染證據(jù);病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)合并急性肺損傷機化期的改變，他們將這種無明確誘因下發(fā)生的病情急劇惡化命名為AE-IPF。其后陸續(xù)有文獻報道類似病例，亦有部分學者將其稱為IPF的加速型(accelerated formed of IPF)［7］。Collard 等［2］在總結(jié)前期研究的基礎(chǔ)上，將AE-IPF定義為IPF患者出現(xiàn)的急劇的、原因不明的臨床明顯惡化。此概念目前已被部分國內(nèi)外學者接受，但對于其中所強調(diào)的“原因不明”一說有不同的看法，例如有研究認為感染可能是引起AE-IPF的原因之一［8-10］。

2 發(fā)病率及病死率

目前，AE-IPF在IPF人群中的發(fā)生率及死亡率尚缺乏準確的流行病學資料。由于多種原因(AEIPF定義、診斷標準未統(tǒng)一;大多為回顧性分析;病例數(shù)少，及隨診、失訪、認識等問題)，故據(jù)現(xiàn)有報道AE-IPF的發(fā)病率差別較大。Kim等［4］采用Kondoh診斷標準［7］，顯示IPF第1年和第2年AE的發(fā)生率分別為8.5%、9.6%，3 個月病死率為 81.8%;而采用Akira診斷標準［11］，第1年和第2年AE的發(fā)生率則分別為15.4%和18.0%。目前，估計 AEIPF 1年發(fā)生率在4.8%～19.0%，而病死率高達70% 以上［2，12-14］。根據(jù)以往的回顧性研究［4，11］和近年來陸續(xù)開展的大范圍、多中心臨床研究［2，4，12-14］可以肯定的是AE-IPF并不少見，且發(fā)病率日益增多，但準確的統(tǒng)計數(shù)據(jù)尚有待于大規(guī)模、前瞻性的隊列研究來確定。

3 組織病理學改變

有研究者［15］首先報道AE-IPF的病理改變?yōu)樵赨IP基礎(chǔ)上重疊有間質(zhì)水腫、Ⅱ型肺泡細胞增生、肺泡機化和透明膜形成等彌漫性肺損傷(diffuse alveolar damage，DAD)病理表現(xiàn)［3-4，16］。Churg 等［3］報道，AE-IPF的急性肺損傷在顯微鏡下表現(xiàn)為三種類型:DAD、機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)、纖維化背景下大量的成纖維細胞灶，且病理類型表現(xiàn)為后兩者的AE-IPF患者的預(yù)后要優(yōu)于前者。

4 發(fā)病原因與機制

AE-IPF的病因與機制尚不清楚，目前推測可能與以下原因有關(guān)。

4.1 原有疾病本身獨特的病理生理過程

AE-IPF可發(fā)生在IPF病程中的任何時期，部分AE-IPF在病情相對穩(wěn)定期，甚至治療過程中突然發(fā)生［17-18］。而且，AE的發(fā)生與患者的年齡、性別、吸煙史、IPF病情(呼吸困難評分，肺功能狀態(tài)，paO2值等)、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalceolar lavage fluid，BALF)檢查結(jié)果以及治療方法(激素加/不加細胞毒藥物)均無明顯相關(guān)［2，4，16］。Collard 等［2］認為，急性加重可能是IPF原疾病過程中獨特的病理生理學表現(xiàn)，即特發(fā)性肺損傷。因局部區(qū)域反復(fù)發(fā)作的肺泡損傷導(dǎo)致IPF逐漸進展，在某些患者，當反復(fù)發(fā)作的肺泡損傷累及范圍大、程度重時，則發(fā)生急性加重。

4.2 感染因素

雖然IPF的病因尚未闡明，但其發(fā)生發(fā)展可能與許多病原體感染有關(guān)。病毒、細菌、真菌、支原體、衣原體等感染，尤其是病毒感染(包括流感病毒、副流感病毒、巨細胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、皰疹病毒等［9］)，可能在IPF急性加重中起到一定作用。雖然現(xiàn)有文獻報道的主流觀點均強調(diào)AE-IPF是排除了已知感染造成的病情急性加重，但目前臨床上采用的常規(guī)培養(yǎng)和血清學檢查等方法，尚難以排除所有的感染，尤其是潛在病毒感染(如皰疹病毒再激活)引起的急性加重［10］。Collard 等［2］將排除感染的標準規(guī)定為經(jīng)氣管內(nèi)吸取物或BALF培養(yǎng)陰性，仍不能排除病毒和非典型病原體(支原體、衣原體等)感染的可能。IPF患者感染后可能誘發(fā)肺內(nèi)炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致在原有間質(zhì)性肺病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性加重［8］。Song等［19］對461例IPF患者的研究分析顯示感染引起的AE-IPF是IPF患者病情惡化需入院治療的最常見原因。Tang等［10］的研究顯示33例IPF患者纖維化肺組織中有32例檢出1～4種皰疹病毒DNA，檢出率為97%，而25例健康對照組患者肺組織中只有9例檢出病毒，檢出率為36%，結(jié)果提示皰疹病毒感染可能是IPF發(fā)生發(fā)展過程中重要的觸發(fā)因子。亦有學者在鼠纖維化實驗?zāi)Ｐ椭?，用γ皰疹病?8誘發(fā)出類似人IPF的急性加重［20］。近來，有研究通過基因組學方法檢測 AEIPF、穩(wěn)定IPF及急性肺損傷患者BALF及血清中的病毒基因，結(jié)果顯示43例AE-IPF中有4例檢至少1種呼吸道病毒陽性，而穩(wěn)定IPF患者BALF中無病毒檢出，此研究提示病毒感染不是導(dǎo)致AE-IPF的主要原因，但部分AE-IPF的發(fā)生可能由潛在呼吸道病毒感染引起［21］。

4.3 某些直接損傷肺組織的因素

如外科肺活檢、肺葉切除、纖維支氣管鏡或支氣管肺泡灌洗，以及胃食管反流等，也可能為IPF急性加重的誘因［2-4，7］。有報道［4］稱11例AE-IPF患者中有2例是在外科肺活檢術(shù)后，1例是在支氣管肺泡灌洗(BAL)后隨即發(fā)生。近來，有研究［22］顯示因原發(fā)性肺癌行外科肺葉切除術(shù)的IPF患者術(shù)后發(fā)生急性加重的死亡率為33.3%～100%。據(jù)統(tǒng)計，IPF患者的胃食管反流發(fā)生率為87%，胃內(nèi)容物的誤吸可能導(dǎo)致肺泡損傷，且IPF患者使用激素治療也可能加重胃食管反流，故胃食管反流可能與IPF的慢性進展和急性加重相關(guān)［23］。開胸肺活檢術(shù)可能導(dǎo)致IPF患者病情加重，或使AE-IPF患者的病情進一步惡化。因此，部分學者不推薦對AE-IPF的患者行開胸肺活檢術(shù)［4］。

4.4 生物學機制

目前 AE-IPF 的發(fā)病機制尚不清楚［2，4，7］。據(jù)有關(guān)文獻報道，推測可能與肺泡上皮細胞完整性缺失及損傷;成纖維細胞募集與功能異常;凝血及纖維蛋白溶解系統(tǒng)失常;炎癥因子、細胞因子分泌異常;細胞間質(zhì)金屬蛋白酶MMPs和轉(zhuǎn)化生長因子β活性增強以及基因突變等［2，4，7，24-26］機制有關(guān)，但具體機制的闡明有待進一步深入研究。

5 臨床表現(xiàn)

AE-IPF幾乎所有的患者均可表現(xiàn)為急性、亞急性發(fā)作的呼吸困難，或慢性呼吸困難急性惡化，此為AE-IPF患者最突出的臨床癥狀。另外，多伴有發(fā)熱、咳嗽等流感樣癥狀［4，6，8，27］。部分IPF患者以急性加重為首發(fā)癥狀而就診［17-18］，因其臨床表現(xiàn)與急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonitis，AIP)及急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)相似，故臨床醫(yī)生需仔細詢問病史，必要時病情穩(wěn)定后通過活檢病理組織學鑒別。

6 實驗室檢查

多數(shù)IPF患者在急性加重時可出現(xiàn)白細胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、血乳酸脫氫酶升高［4，6］。有文獻［28］認為血清的中性白細胞彈性蛋白酶、KL-6、乳酸脫氫酶可作為IPF急性加重的血清標記物，KL-6還可作為AE-IPF療效和預(yù)后的觀察指標。有報道稱，AE-IPF患者BALF中可見中性粒細胞明顯增高，白蛋白水平增加［3］。由于 AE-IPF癥狀嚴重，許多患者無法完成肺功能檢查，已進行肺功能檢查的患者常顯示肺總量、肺活量和肺彌散功能降低，動脈血氣分析表現(xiàn)為嚴重的低氧血癥，paO2/FiO2(動脈血氧分壓/吸入氧濃度)降低，PaCO2正常或升高［2-4，6］。

7 影像學特點

胸部CT，特別是HRCT在IPF及AE-IPF的診斷和預(yù)后判斷中具有重要作用。AE-IPF表現(xiàn)為在原有UIP病變(兩下肺分布的網(wǎng)狀影、蜂窩影、牽拉性支氣管擴張等)的基礎(chǔ)上，新近出現(xiàn)的兩側(cè)肺實質(zhì)彌漫性浸潤影，呈磨玻璃樣伴/或不伴實變影，部分患者可有少量胸腔積液［4，7］。Akira 等［11］將 AEIPF患者的HRCT表現(xiàn)分為三種類型:周圍型、多灶型及彌漫型。

8 診斷標準

截至目前，AE-IPF尚無統(tǒng)一的診斷標準。最初的診斷標準由Kondoh等［6］提出:在近1個月內(nèi)出現(xiàn)氣促加重;低氧血癥 paO2/FiO2＜225 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);胸片出現(xiàn)新的肺部浸潤病灶;無明顯的感染或心臟疾病。隨著對AE-IPF認識的不斷深入，隨后 Akira［11］、日本厚生省［28］、Kim［29］以及Collard［2］分別提出了AE-IPF的診斷標準。不同的診斷標準各有特點。如，Kondoh標準嚴格限制了低氧血癥水平，但由于AE-IPF患者基礎(chǔ)病情不同，低氧血癥程度不一定達到上述標準;Akira標準以paO2值較基礎(chǔ)值降低＞10 mmHg作為診斷標準，更加適用于臨床診斷;Kim標準綜合了Kondoh及Akira標準，并強調(diào)排除感染的標準;Collard診斷標準將排除感染的標準規(guī)定為經(jīng)氣管內(nèi)吸取物或BALF培養(yǎng)陰性，但多數(shù)AE-IPF患者難以耐受氣管鏡、支氣管肺泡灌洗、肺活檢等檢查，故臨床上難以實現(xiàn)。2011年最新IPF診治指南［30］提出AE-IPF的診斷標準:1個月內(nèi)發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重;低氧血癥加重或氣體交換功能嚴重受損;新出現(xiàn)的肺泡浸潤影;無法用感染、肺栓塞、氣胸或心臟衰竭解釋。AE-IPF的診斷標準雖不斷更改、完善，但至今仍未達成國際共識。

9 治療及預(yù)后

AE-IPF治療困難，預(yù)后差，目前尚無明確有效的治療措施，糖皮質(zhì)激素仍是治療的首選藥物。

9.1 氧療和機械通氣

因為幾乎所有IPF患者的急性加重期均有低氧血癥，因此AE-IPF的對癥支持治療中氧療是必要的，可根據(jù)患者低氧的程度采取不同的通氣方式(鼻導(dǎo)管吸氧、面罩吸氧、無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣)。有學者推薦采用保護性機械通氣策略，盡量使氣道峰壓＜30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)［16］。但大多數(shù)患者治療效果不佳，住院期間的病死率高達 86%［17-18］。

9.2 糖皮質(zhì)激素

目前多采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，即甲基潑尼松龍500～1 000 mg，1次/d沖擊治療，療程3 d，以后逐漸減量［4］。有學者建議甲基潑尼松龍劑量2 mg/kg，14 d后，再逐漸減量，以減少激素肌病等不良反應(yīng)的發(fā)生［13］。激素對周邊分布的病灶治療效果好，而對多灶或彌漫分布的病灶治療效果差［11，31］。眾多的臨床研究顯示大部分患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳［2-5，7，31］。

9.3 免疫抑制劑

有文獻報道［31］糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(每 3周500 mg)或環(huán)孢素 A［(1.0～2.0)mg/(kg·d)］治療 AE-IPF可能具有一定療效。環(huán)孢素A作為免疫抑制劑，其阻斷信號通路的途徑(主要抑制神經(jīng)鈣蛋白)與糖皮質(zhì)激素的作用途徑(活化T細胞核因子轉(zhuǎn)錄因子)不同，因此理論上可以用于對糖皮質(zhì)激素耐藥的病例［32］。近來，有研究表明免疫抑制藥他克莫司(Tacrolimus)聯(lián)合甲基潑尼松龍沖擊治療AE-IPF可緩解其癥狀，防止急性加重的再次發(fā)生，并對改善預(yù)后起到一定作用［33］。但亦有文獻報道激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素A治療無明確的治療效果［32，34］。根據(jù)以往研究顯示，環(huán)孢素A治療雖然沒有降低AE-IPF的病死率，但平均存活時間較未用環(huán)孢素A治療者有所延長［31，33］，其具體療效有待于進一步研究證實。

2011最新IPF指南［31］強烈不推薦使用糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑治療特發(fā)性肺纖維化，但對于大數(shù)急多性加重的IPF患者，除少數(shù)患者不適用外，建議給予皮質(zhì)激素治療。

9.4 抗感染治療

感染因素可能在某些IPF患者的發(fā)生和惡化中起著重要作用，因此，對于AE-IPF患者有必要考慮予以適當?shù)目股刂委煛?/p>

9.5 抗纖維化治療

Azuma 等［13］報道，應(yīng)用隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察了吡非尼酮(200～600 mg，3次/d)對IPF的治療效果。該研究將IPF的急性加重作為一項療效指標，在9個月的試驗過程中，安慰劑組35例患者中有5例(14%)出現(xiàn)急性加重，而吡非尼酮組73例患者無一例出現(xiàn)AE，兩組差異有顯著性(P=0.003 1)，認為吡非尼酮能夠在一定程度上減少IPF患者的急性加重次數(shù)。但吡非尼酮是否具有預(yù)防或治療IPF的急性加重，是否能夠提高AE-IPF患者生存率，仍需進一步研究。

9.6 抗氧化治療

IPF的肺泡上皮損傷可能為氧自由基所介導(dǎo)，因此抗氧化治療對IPF可能有效。Demedts等［35］研究顯示N-乙酰半胱氨酸(1.8 g/d)可以明顯減慢IPF患者用力肺活量和一氧化碳彌散量的下降速度，但兩組病死率未見明顯統(tǒng)計學差異，且該研究沒有把IPF的AE作為療效的觀察指標，故抗氧化治療對AE-IPF的作用仍不確定。

9.7 抗凝治療

Kubo等［24］的研究發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者體內(nèi)存在凝血和纖溶代謝紊亂，且隨機對照的臨床研究結(jié)果顯示抗凝治療結(jié)合糖皮質(zhì)激素治療AE-IPF患者的死亡率(18%)明顯低于單用糖皮質(zhì)激素治療的死亡率(71%)。日本研究者［36］回顧性分析20例間質(zhì)性肺病急性加重患者的治療方案，發(fā)現(xiàn)抗凝治療組的生存率明顯高于未使用抗凝治療組(P=0.039 8)，結(jié)果提示抗凝治療有可能改善間質(zhì)性肺炎急性加重(包括AE-IPF)患者的生存率。

9.8 其他

Raghu等［23］報道了4例合并存在胃食管反流病的IPF患者，接受質(zhì)子泵抑制劑治療2～6年，該4名患者的肺功能可長期保持穩(wěn)定甚至得以改善，并且未無急性加重事件的發(fā)生。亦有研究者提出，IPF的治療策略需要重新思考，應(yīng)當采取更積極的態(tài)度，如及早肺移植［12］。

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