楊 鋒，李 茜，費 嘉(.北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，北京 00700;.北京市和平里醫(yī)院藥劑科，北京00065)

軟肝靈膠囊是我院經(jīng)多年研制的純中藥復(fù)方制劑，由赤芍、川芎、紅花、當(dāng)歸、香附、枳殼、炙鱉甲、桃仁、冬蟲夏草9味藥組成，具有活血化瘀、軟堅散結(jié)的作用。早期的生產(chǎn)過程中采用了傳統(tǒng)的制粒方法，存在著生產(chǎn)周期長、工藝繁瑣、成品率低等問題。本實驗以顆粒的吸濕性、流動性為主要指標(biāo)，選用新型的噴霧制粒技術(shù)，通過正交試驗，對制粒過程中的主要因素(霧化壓力、淀粉量、浸膏相對密度、干燥時間等)進行了系統(tǒng)地考察，并優(yōu)選出了制粒的最佳方案。生產(chǎn)實踐證明，該條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品流動性好、顆粒均勻、質(zhì)量穩(wěn)定，現(xiàn)介紹如下。

1 材料與儀器

1.1 材料

軟肝靈浸膏(北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科制劑中心提供);淀粉(沈陽怡安藥用輔料有限公司，批號:20090306);炙鱉甲(安徽京皖飲片廠，批號:20090704)。

1.2 儀器

AEL-200型分析天平(萬分之一，湘儀天平儀器設(shè)備有限公司);PGL-40型噴霧制粒機(重慶精工制藥機械有限責(zé)任公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備方法

按處方稱取炙鱉甲，粉碎后與適量淀粉混合均勻，投入噴霧制粒機的制粒室內(nèi)，開動風(fēng)機控制進風(fēng)溫度，當(dāng)物料溫度達到60℃時，噴入軟肝靈浸膏，控制霧化壓力，浸膏噴完得顆粒，干燥，即得。

2.2 顆粒的物理性考察

2.2.1 休止角測定:將制備好的顆粒置于矩形盒內(nèi)，待松實程度適宜后逐步傾斜矩形盒，當(dāng)顆粒開始流出時，盒子的傾斜角即為休止角［1］。

2.2.2 吸濕率測定:將樣品干燥至恒重后，取約2 g置于稱量瓶中，使其均勻分布于瓶底，厚度不超過10 mm，精密稱定后，放入已平衡24 h、相對濕度為75%的飽和NaCl玻璃干燥器中，放置30 h后，迅速取出，精密稱定，計算吸濕率［2］。

2.3 正交試驗

2.3.1 因素水平表的設(shè)計:通過預(yù)試驗，確定了影響制粒的主要因素，主要有霧化壓力(A)［3］、進風(fēng)溫度(B)、干燥時間(C)、淀粉量(D，炙鱉甲的倍數(shù))等，針對每個因素取3個水平，采用L9(34)正交表進行試驗［4］，以顆粒的休止角及吸濕率為評價指標(biāo)，見表1。

表1 因素水平Tab 1 Levels of factors

2.3.2 正交試驗設(shè)計:以考察指標(biāo)數(shù)值小者為好，結(jié)果見表2～4。

表2 正交試驗結(jié)果Tab 2 Result of orthogonal experiment

表3 休止角分析結(jié)果Tab 3 Analytic result of angle of repose

表4 吸濕率分析結(jié)果Tab 4 Analytic result of moisture absorption rate

2.3.3 結(jié)果分析:結(jié)果表明，以休止角為評價指標(biāo)，因素A、B具有顯著性影響，4個因素的最佳組合為:A3B3C3D3;以吸濕率為評價指標(biāo)，因素A、B、D有顯著性影響，C因素?zé)o顯著影響，4個因素的最佳組合為:A2B3C2D3。由2個方差分析結(jié)果的最佳組合結(jié)果綜合確定，制粒的最佳參數(shù)組合為: A3B3C1D3，即霧化壓力0.3 MPa、進風(fēng)溫度80℃、干燥時間40 min、淀粉量為0.3倍。

2.4 臨界相對濕度的測定

將顆粒干燥至恒重后，置于稱量瓶中，使其均勻分布于瓶底，厚度不超過2 mm，分別放入盛有不同鹽飽和溶液的干燥器中，于25℃放置48 h后，稱重，計算吸濕率［5］，結(jié)果見表5。選取吸濕率為縱坐標(biāo)，相對濕度為橫坐標(biāo)，繪制吸濕率曲線圖，見圖1。由圖1計算本品的臨界相對濕度為68.2%。

表5 不同鹽的飽和溶液在25℃時的相對濕度及顆粒吸濕率Tab 5 Relative humidity and moisture absorption rate of granules in different saturated salt solution(25℃)

圖1 臨界相對濕度曲線Fig 1 Critical relative humidity curve

2.5 驗證試驗

根據(jù)上述的試驗結(jié)果，按照最優(yōu)化的組合試制3批藥品考察工藝的穩(wěn)定性與合理性，結(jié)果見表6。

表6 3批藥品驗證實驗結(jié)果Tab 6 Result of authentication experiment of three batches of Ranganling capsules

3 討論

傳統(tǒng)的濕法制粒工藝在生產(chǎn)周期、顆粒質(zhì)量等方面均存在著一定的不足。本研究在傳統(tǒng)制粒的基礎(chǔ)上對軟肝靈膠囊的制粒工藝進行了改進，選用了新型的噴霧制粒方法，與濕法制粒相比，該技術(shù)可實現(xiàn)混合、制粒、干燥等工序一步完成，具有工藝簡單，生產(chǎn)效率高，可大大的縮短生產(chǎn)周期，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，而形成的顆粒具有大小均勻、不易吸濕、流動性好等優(yōu)點。由2種制粒工藝在重要生產(chǎn)指標(biāo)上的比較可知，噴霧制粒法明顯優(yōu)于濕法制粒，見表7。

表7 不同制粒工藝的比較Tab 7 Comparison of different granulating techniques

本品要求膠囊每粒0.5 g，顆粒太大顆粒間的空隙比較大，裝量就無法保證膠囊，噴霧制粒的霧化壓力對顆粒成型有很大的影響，壓力越大噴出的霧滴越小，得到的顆粒粒徑均勻且圓，比較適合膠囊劑的顆粒制粒［6］。

本產(chǎn)品在10萬級潔凈區(qū)中生產(chǎn)，潔凈區(qū)的溫度控制在18～26℃，相對濕度控制在30%～65%，小于本品臨界相對濕度的68.2%，可保證產(chǎn)品質(zhì)量。但由于本品的吸濕性很強，在膠囊填充后內(nèi)包裝采用高密度聚乙烯瓶，貯存條件應(yīng)控制在陰涼干燥處，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。在此包裝下進行穩(wěn)定性實驗，性狀、水分、崩解時限、鑒別的結(jié)果滿意。

近年來，隨著國家對中醫(yī)藥的大力支持，噴霧制粒技術(shù)也會越來越多的應(yīng)用于中藥制藥工業(yè)的生產(chǎn)中。

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