張麗榮，孫德峰

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧大連 116011)

舒芬硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛對免疫系統(tǒng)保護(hù)作用的觀察

張麗榮，孫德峰

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧大連 116011)

［目的］觀察舒芬硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛對免疫系統(tǒng)的影響。［方法］采取雙盲、對照、隨機(jī)法，將40個(gè)入選病人分為兩組，即病人自控靜脈鎮(zhèn)痛組(PCIA;嗎啡3 mg/15 min)和病人自控硬膜外鎮(zhèn)痛組(PCEA;0.125% 羅哌卡因+舒芬太尼1μg/mL，基礎(chǔ)量12 mL/h，追加量5 mL/15 min)。測定反映免疫功能特征的循環(huán)細(xì)胞素、C－反應(yīng)蛋白(CRP)、皮質(zhì)醇以及免疫細(xì)胞表面受體表達(dá)等。［結(jié)果］PCEA組與PCIA組相比，循環(huán)細(xì)胞因子和應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)(如CRP和皮質(zhì)醇)等均無變化。單核細(xì)胞數(shù)和人白細(xì)胞抗原－DR、CD86、CD71表達(dá)差異也無顯著性意義。術(shù)后B淋巴細(xì)胞和T－輔助細(xì)胞在PCEA組有明顯減少。PCEA組與PCIA組相比，自然殺傷細(xì)胞也明顯減少。［結(jié)論］PCEA明顯參與特異性免疫功能，并且能減弱與抗感染有關(guān)淋巴細(xì)胞的抑制作用，即對免疫系統(tǒng)有保護(hù)作用。

病人自控硬膜外鎮(zhèn)痛;病人自控靜脈鎮(zhèn)痛;免疫功能

手術(shù)常伴有全身性炎癥反應(yīng)和疼痛，一般在術(shù)后1周炎癥反應(yīng)才表現(xiàn)出免疫抑制現(xiàn)象。普遍認(rèn)為術(shù)后疼痛會(huì)通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用減弱免疫功能［1］。手術(shù)期間被激活的下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸和交感－腎上腺軸是免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)者。硬膜外麻醉通過傳入神經(jīng)阻滯能降低術(shù)后神經(jīng)內(nèi)分泌的應(yīng)激反應(yīng)。免疫功能與先天性、后天性免疫系統(tǒng)細(xì)胞功能和循環(huán)炎性介質(zhì)有關(guān)。對侵襲微生物的反應(yīng)包括先天性(自然性)反應(yīng)和獲得性(適應(yīng)性)反應(yīng)。先天性反應(yīng)主要由吞噬細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)等參與。獲得性反應(yīng)與特異性抗原B和T細(xì)胞表面受體接觸到抗體時(shí)是否發(fā)生增生有關(guān)。循環(huán)細(xì)胞功能的改變可用描述其標(biāo)記蛋白表達(dá)的變化來表示。這種改變主要是由于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的變化。本研究旨在通過測定硬膜外鎮(zhèn)痛對單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞免疫功能的影響，以進(jìn)一步確定術(shù)后鎮(zhèn)痛對細(xì)胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取雙盲、對照、隨機(jī)法，將40例病人分為病人自控式硬膜外鎮(zhèn)痛(PCIA)組和病人自控式靜脈鎮(zhèn)痛(PCEA)組。入選標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)為Ⅰ/Ⅱ，年齡＞18歲，無先前肺部疾病(通過臨床檢查、胸片、肺功和血?dú)夥治雠袛?，無胰島素依賴性糖尿病，無臨床相關(guān)腦血管和肝腎疾病的腰椎手術(shù)者。術(shù)前有感染者(如白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)＞1200/μL、體溫＞38℃、CRP＞5 mg/dL)，術(shù)前連續(xù)7 d服過環(huán)氧化酶抑制物、血小板抑制物者，以及不能用PCIA者均被除外。急診手術(shù)者也被排除。

1.2 研究方法

術(shù)前1 h口服安定0.1 mg/kg，麻醉方法采用常規(guī)全麻。麻醉誘導(dǎo)為芬太尼100～150μg，異丙酚2 ～3 mg/kg，和阿曲庫胺0.1 ～0.15 mg/kg。然后持續(xù)泵注異丙酚2～8 mg/(kg·h)和阿曲庫胺0.03 mg/(kg·h)，芬太尼根據(jù)需要追加。實(shí)施人工呼吸，維持呼氣末二氧化碳?jí)?PETCO2)35～45mmHg。

術(shù)中由術(shù)者將硬膜外導(dǎo)管明視下置于L1－2或L2－3或 L3－4的硬膜外腔 3 cm。手術(shù)結(jié)束前 30 min，對入選者靜注芬太尼100μg。氣管拔管后待病人沒有感覺運(yùn)動(dòng)障礙后，隨機(jī)開始硬膜外或靜脈鎮(zhèn)痛。兩組病人自控系統(tǒng)鎖定時(shí)間均為15 min。PCEA組，羅哌卡因0.125%+舒芬太尼(宜昌人福)1.0 μg/mL，背景劑量為12 mL/h，追加量5 mL。PCIA組，嗎啡 2.0 mg/mL，沒有背景劑量，追加量3 mg。硬膜外導(dǎo)管在術(shù)后第4天早晨拔除。以視覺模擬痛覺評(píng)分(VAS)分別在手術(shù)當(dāng)日、術(shù)后第1天、第2天、第3天測定鎮(zhèn)痛效果，即由0分(無痛)到10分(無法忍受的痛)。分別于術(shù)前(T0)、手術(shù)開始瞬間(T1)、術(shù)后晨起第1天(T2)、第3天(T3)、第7天(T4)采血。樣本的血漿和血清立即儲(chǔ)存在－80℃留待以后分析。測定血清中IL－6，IL－8，IL－10，MCP－1，MIF和TNF－α。測定WBC計(jì)數(shù)。測定人白細(xì)胞抗原(HLA)－DR。

入選者年齡、性別等基本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。術(shù)式均為脊椎1或2個(gè)水平脫位的腹背復(fù)位(表1)。

表1 兩組病人基本特征Tab 1 Patient's features

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間病人特征性差異檢驗(yàn)采用方差分析。根據(jù)排列重復(fù)測量方差分析免疫功能標(biāo)記物(細(xì)胞素、細(xì)胞數(shù)、表面受體、CRP和皮質(zhì)醇)在不同時(shí)間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

PCIA組，平均痛覺評(píng)分為術(shù)后2 h 1.8±1.9，術(shù)后第1 天1.7 ±1.9，術(shù)后第 2 天 1.8 ±2.2，術(shù)后第3天1.4±1.5。PCEA 組，平均痛覺評(píng)分為術(shù)后2 h 0.0 ±0.1(與 PCIA 組相比，P＜0.05)，術(shù)后第 1天0.4 ±0.1，術(shù)后第 2 天 0.1 ±0.4(與 PCIA 組相比，P＜0.05)，術(shù)后第3 天 0.4 ±1.1(與 PCIA 組相比，P＜0.05)。

循環(huán)IL－6，IL－8，IL－10，MCP－1，皮質(zhì)醇和CRP均增加，但兩組間差異無顯著性意義(P＞0.05)，與 T0比(P＜0.05)。手術(shù)期間兩組的 MIF和TNF－α均無增加(表2)。

兩組中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在術(shù)后早期顯著增加(P＜0.01)，組間差異無顯著性意義。而淋巴細(xì)胞數(shù)降低(兩組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)相比，P＜0.01)并在T4時(shí)恢復(fù)，組間差異無顯著性意義。單核細(xì)胞的CD86也降低(兩組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)相比，P＜0.01)，但PCEA組先恢復(fù)?；钚詷?biāo)記物CD71(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)持續(xù)增加(兩組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)相比，P＜0.01)，組間無差異(表3)。B細(xì)胞(CD19+淋巴細(xì)胞)在PCIA組輕微降低，T細(xì)胞(CD3+淋巴細(xì)胞)在兩組均降低(與每組每一時(shí)間點(diǎn)比，P＜0.01)。

表2 手術(shù)期間循環(huán)細(xì)胞素、化學(xué)活化素、皮質(zhì)醇水平Tab 2 Circulating cytokines，C－reactive protein(CRP)，cortisol during operation (±s)

表2 手術(shù)期間循環(huán)細(xì)胞素、化學(xué)活化素、皮質(zhì)醇水平Tab 2 Circulating cytokines，C－reactive protein(CRP)，cortisol during operation (±s)

IL：白介素;MCP單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白;MIF：巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子;TNF：腫瘤壞死因子;CRP：C－反應(yīng)蛋白;PCEA：病人自控式硬膜外鎮(zhèn)痛;PCIA：病人自控式靜脈鎮(zhèn)痛;ND：沒做;1)與其他時(shí)間比較，P＜0.05，測定范圍以下值定為0

T0(術(shù)前) T1(2 h) T2(1 d) T3(3 d) T4(7 d)IL－6(pg/mL)ND 9.1 ±3.1 14.0 ±5 4.2 ±4.0 PCIA 4±31) 164±33 317±16 39±7 9±3 PCEA 4±31) 109±13 262±35 59±9 8±2 IL－8(pg/mL)PCIA 12±11) 24±4 18±0 14±1 15±1 PCEA 11±11) 19±2 17±1 16±1 16±2 IL－10(pg/mL)PCIA 4±01) 21±7 17±3 6±0 4±0 PCEA 4±01) 20±5 20±7 6±1 4±0 MCP－1(pg/mL)PCIA 189±15 729±260 460±58 204±17 272±22 PCEA 180±15 527±93 373±40 241±36 213±16 MIF(pg/mL)PCIA 300±183 312±174 316±168 368±182 376±186 PCEA 156±70 186±80 173±78 155±51 172±75 TNF－α(pg/mL)PCIA 5±1 4±1 5±1 8±1 5±1 PCEA 7±1 6±1 6±0 10±1 9±1皮質(zhì)醇(nmol/L)PCIA 106±121) 121±17 148±16 154±17 151±13 PCEA 97±81) 92±14 160±21 165±17 155±13 CRP(mg/dL)PCIA 0.7 ±1.11) ND 9.4 ±4.4 15.7 ±8 6.1 ±4.7 PCEA 0.5 ±0.51)

3 討論

TNF－α是炎性反應(yīng)的早期調(diào)節(jié)介質(zhì)之一，術(shù)后全身的TNF－α缺乏可能表明炎性反應(yīng)不是由于感染或細(xì)菌激發(fā)的反應(yīng)所致。因?yàn)镮L－6在手術(shù)部位生成，因此進(jìn)入全身循環(huán)的該介質(zhì)濃度與組織損傷的嚴(yán)重性有關(guān)［2］。它對免疫系統(tǒng)的影響包括免疫抑制反應(yīng)和疼痛調(diào)節(jié)［3］。本研究中組間差異無顯著性意義，這進(jìn)一步證實(shí)了以往的資料。

IL－8是中性粒細(xì)胞化學(xué)吸引劑和活化劑;MCP－1是強(qiáng)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞化學(xué)吸引劑，可在隱蔽的椎間盤局部生成。本研究硬膜外鎮(zhèn)痛對術(shù)后MCP－1的釋放無影響。這表明該單核細(xì)胞化學(xué)增強(qiáng)的觸發(fā)與組織損傷的程度可能有關(guān)。

盡管硬膜外鎮(zhèn)痛能使皮質(zhì)醇水平降低，但對術(shù)后皮質(zhì)醇水平無影響;這表明皮質(zhì)醇的觸發(fā)是在手術(shù)期間被激發(fā)的，對于痛覺降低無影響。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表型與術(shù)后免疫抑制相關(guān)。兩組相比沒有明顯不同。

一般認(rèn)為應(yīng)激所致免疫學(xué)改變包括CD4/CD8比值降低以及NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)增加。PCEA組明顯地表現(xiàn)出較大的CD4/CD8比值。瞬間的急性疼痛能增強(qiáng)NK細(xì)胞活性［4］。在本研究中硬膜外鎮(zhèn)痛組NK細(xì)胞數(shù)減少，可能是硬膜外鎮(zhèn)痛的原因。手術(shù)刺激和疼痛可引起術(shù)后淋巴細(xì)胞凋亡加速［5］。這種淋巴細(xì)胞的加速損耗可能與術(shù)后感染并發(fā)癥有關(guān)。因此硬膜外鎮(zhèn)痛對淋巴細(xì)胞功能的保護(hù)可能有助于提高術(shù)后抗感染能力。

表3 手術(shù)期間免疫細(xì)胞類型和活化標(biāo)記物Tab 3 Cell－surface receptor expression of immune cells during operation (±s)

表3 手術(shù)期間免疫細(xì)胞類型和活化標(biāo)記物Tab 3 Cell－surface receptor expression of immune cells during operation (±s)

PCEA：病人自控式硬膜外鎮(zhèn)痛;PCIA：病人自控式靜脈鎮(zhèn)痛;HLA：人白細(xì)胞抗原;CD：差異因子集合簇;1)與PCEA組比較，P ＜0.05

?

本研究證實(shí)了PCEA與PCIA相比，硬膜外鎮(zhèn)痛對單核細(xì)胞活性和循環(huán)細(xì)胞因子無影響，而且影響了淋巴細(xì)胞的分布，增加了術(shù)后CD4/CD8比值和B細(xì)胞數(shù)，降低了NK細(xì)胞數(shù)。因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是PCEA對于調(diào)節(jié)病人全身免疫反應(yīng)很重要。硬膜外鎮(zhèn)痛對淋巴細(xì)胞凋亡的減弱很可能與提高術(shù)后抗感染有關(guān)。PCEA明顯參與特異性免疫功能，并且能潛在地減弱與抗感染有關(guān)淋巴細(xì)胞的抑制。即對免疫系統(tǒng)有保護(hù)作用。

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Clinical observation of the effects of sunfentanil epidural pain therapy on immune functions

ZHANG Li－rong，SUN De－feng
(Department of Anesthesia，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian110611，China)

［Objective］To observe the effects of sunfentanil epidural pain therapy on immune functions.［Methods］In a randomized，controlled，double－blinded prospective trail，40 patients

either conventional patient－controlled IV analgesia(PCIA;morphine 3 mg/15 min)or patient－ controlled epidural analgesia(PCEA;0.125%ropivacaine plus sufentanil 1 μg/mL at a base rate of12 mL/h and bolus application of5 mL/15 min).Circulating cytokines，C －reactive protein(CRP)，cortisol，and cell－surface receptor expression of immune cellsweremeasured perioperatively to characterize immunological functions.［Results］PCEA，compared with PCIA，had no influence on altered levels of circulating cytokines or indicators of the stress response(CRP and cortisol).Also，no significant difference was found in monocyte numbers or their human leukocyte antigen－DR，CD86，or CD71 expression.In contrast，the postoperative decrease in B lymphocytes and T－h(huán)elper cells was significant in the PCEA group.Natural killer cells decreased significantly in patients receiving PCEA compared with PCIA.［Conclusions］Epidural analgesia influences the specific rather than the innate immune system and potentially blunts the postsurgical lymphocyte depression，which is relevant for infectious resistance.

patient－controlled epidural analgesia;patient－controlled IV analgesia;immune functions

R614.4+2

A

1671－7295(2012)03－0277－04

2012－01－16;

2012－04－01

張麗榮(1971－)，女，吉林長春人，主治醫(yī)師，碩士。E－mail：401971326@qq.com