徐麗

（日照市人民醫(yī)院，山東 日照276826）

住院特殊人群和需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的藥品不良反應(yīng)報告分析

徐麗

（日照市人民醫(yī)院，山東 日照276826）

目的：了解我院住院特殊人群和需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）的藥品不良反應(yīng)（ADR）分布，促進(jìn)臨床合理用藥。方法：對我院2005-2011年臨床各科室呈報的ADR病例，按照國家ADR監(jiān)測中心制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行描述、因果關(guān)系分析評價、分級匯總及統(tǒng)計分析。結(jié)果：2 159例ADR報告中男性1 146例（53.07%），女性1 013例（46.93%）；在需進(jìn)行TDM的藥物中，引起ADR比率最高的為抗癲癇類藥物（60.77%）；ADR病例數(shù)隨著肝功能和腎功能損害的加重而增加。結(jié)論：我院住院特殊人群和需進(jìn)行TDM的藥物的ADR較多，應(yīng)合理使用藥物，并對ADR予以關(guān)注。

特殊人群；治療藥物監(jiān)測；藥品不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]，在特殊人群尤易發(fā)生。特殊用藥人群通常包括新生兒、嬰幼兒、兒童、妊娠期和哺乳期的婦女、老年人以及肝腎功能損害者。這部分人群通常因?yàn)槠渖?、生化和病理與普通患者存在較大的差異，其藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）和藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）也與普通患者不同，在用藥時則更易發(fā)生ADR，要求針對其合理用藥、確保安全作更進(jìn)一步研究與探討。

需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drugmonitoring，TDM）的藥物是指當(dāng)藥物的有效血藥濃度范圍較窄，其治療濃度與中毒濃度較接近、藥物在不同的個體之間血藥濃度差異較大、藥動學(xué)具有非線性和肝腎功能不全的患者使用的藥物等，加強(qiáng)對這部分藥物的監(jiān)測可以減少ADR，并可以作為指導(dǎo)臨床個體化給藥的依據(jù)。

2005年8月-2011年8月我院共收集ADR報告3 518例，其中2 159例為特殊人群和需要進(jìn)行TDM的報告，占61.37%。將這2 159例按照國家ADR監(jiān)測中心制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行描述、因果關(guān)系分析評價、分級匯總及統(tǒng)計分析。對這6年的病例報告進(jìn)行回顧性分析，重點(diǎn)分析特殊人群和需進(jìn)行TDM的藥物的ADR分布，以了解其ADR發(fā)生特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與處理

收集我院2005年8月-2011年8月各科室自愿呈報的ADR報告，根據(jù)衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心的ADR因果關(guān)系進(jìn)行評價，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的2 159例。數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 ADR報告的基本結(jié)構(gòu)

2.1 患者一般資料

在2 159例病例中，男性1 146例，占53.07%，女性 1 013例，占 46.93%，男、女比例為 1.131∶1?；颊吣挲g最小為5個月17天，最大為93歲。發(fā)生ADR的患者年齡和性別分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者性別和年齡分布

2.2 ADR在我院各科室的分布

各科室都有ADR的報告，報告最多的為腫瘤科，共有256例，占 11.86%，最少的為血液風(fēng)濕科，共有3例，占 0.14%（見表 2）。

表2 ADR報告科室來源分布

3 對特殊人群和特殊藥物的分析

3.1 臨床常需進(jìn)行臨床藥動學(xué)監(jiān)測（clinical pharmacokinetic monitoring，CPM）藥物的 ADR分布

通過對引起ADR的通常需要進(jìn)行CPM的藥物分析，茶堿類和免疫抑制藥類藥物引起的ADR明顯多于其他種類的藥物，各16例。碳酸鋰和慶大霉素引起的ADR例數(shù)最少，各1例。引起ADR比率最高的為抗癲癇類藥物，占使用該類藥物的60.77%，引起ADR比率最低的為氨茶堿，占12.80%（見表3）。

表3 臨床常需進(jìn)行CPM藥物的ADR分布

3.2 肝功能不全患者ADR分布

根據(jù)患者的檢查結(jié)果，采用Child-Turcotte分級方法將肝功能不全患者分為A、B、C級。發(fā)生ADR最多的藥物為抗腫瘤藥，共18例，其次為抗微生物藥，共10例，最少的為血液系統(tǒng)用藥，共2例（見表 4）。

表4 肝功能不全患者ADR分布

3.3 腎功能不全患者ADR分布

根據(jù)患者的檢驗(yàn)結(jié)果，采用chronic kidney disease（CKD）分級方法進(jìn)行分級，分為 CKD-1、CKD-2、CKD-3、CKD-4、CKD-5共5期。引起腎功能不全患者發(fā)生ADR最多的藥物為抗微生物類藥物，共有10例，最少的為血液系統(tǒng)用藥，為3例（見表5）。

表5 腎功能不全患者ADR分布

4 討論

ADR是藥物警戒的重要內(nèi)容。ADR需要用藥單位及時發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確報告，更需要重點(diǎn)關(guān)注特殊人群和特殊藥物的用藥情況，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生。在統(tǒng)計的2 159例ADR報告中，各個年齡段都會出現(xiàn)ADR，且男、女比例均衡。全院每個科室都有ADR報告，由于不同科室的病種不同、人次不同，導(dǎo)致各個科室呈報的病例數(shù)有較大差異。ADR在藥物治療過程中無法避免[2]，世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計資料顯示，因用藥不當(dāng)而致死者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當(dāng)死亡者中，大多是劑量不當(dāng)所致，可以通過合理用藥來降低其發(fā)生概率[2]，尤其在TDM指導(dǎo)下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學(xué)發(fā)展的必然趨勢。

4.1 需進(jìn)行TDM藥物ADR發(fā)生率高

通過對2005-2011年所有需要進(jìn)行TDM藥物的ADR分析發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)行TDM的ADR發(fā)生率（13.93%）較其他藥品發(fā)生率高。要求在使用此類藥物時需要進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測，進(jìn)行個體化給藥，以減少ADR的發(fā)生，保證用藥安全。

4.2 隨著Child-Turcotte分級的增高，肝功能不全患者發(fā)生ADR的概率增加

不同程度的肝功能損害時，藥動學(xué)均有不同程度的改變。從而改變藥物的吸收、體內(nèi)分布及代謝清除。肝功能損害時主要從以下幾個方面影響藥物的療效：①對藥物吸收的影響：肝臟疾病時，由于肝內(nèi)血流阻力增加、藥物不能有效地經(jīng)過肝臟的首關(guān)消除作用等，可致肝臟內(nèi)在消除率下降，主要在肝臟內(nèi)代謝清除的藥物生物利用度提高，藥物作用增強(qiáng)的同時也會增加ADR發(fā)生率。②藥物在體內(nèi)的分布主要通過與血漿蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)。在肝臟疾病時，肝臟的蛋白合成功能減退，血漿中白蛋白濃度下降，使藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，雖然此時血藥濃度測定可能在正常范圍，但具有活性的游離型藥物濃度增加，使該藥物的作用加強(qiáng)，同時ADR也可能相應(yīng)增加，尤其對于蛋白結(jié)合率高的藥物，其影響更為顯著。③肝臟是藥物代謝最重要的器官。在肝臟疾病時，肝細(xì)胞功能受損，肝細(xì)胞內(nèi)的多數(shù)藥物酶，特別是細(xì)胞色素P450酶系的活性和數(shù)量均可有不同程度的減少，使主要通過肝臟代謝清除的藥物的代謝速度和程度降低，清除半衰期延長，血藥濃度增高，長期用藥還可引起蓄積性中毒。

為減少肝功能不全患者ADR發(fā)生率，對于肝功能損害較輕者，靜脈或短期口服給予安全范圍較大的藥物，可不調(diào)整劑量或?qū)⑺幬飫┝肯抡{(diào)20%；對于肝功能損害較重者，給予主要在肝臟代謝且需長期用藥、安全范圍較大的藥物，藥物劑量應(yīng)下調(diào)30%，以保證臨床用藥的安全性。

4.3 腎功能不全患者發(fā)生ADR幾率較腎功能正?；颊咭?/h3>

腎功能不全時，藥物及其代謝產(chǎn)物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時間將隨之改變，即對藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響。因此，重視腎功能不全時臨床用藥的調(diào)整，最大限度地保證治療效果和減少ADR對腎功能不全患者的藥物治療具有重要意義[3]。

腎功能不全時腎小球?yàn)V過功能顯著減退的直接結(jié)果是藥物及其代謝產(chǎn)物的清除降低；但因腎功能不全而出現(xiàn)的體內(nèi)毒素和代謝產(chǎn)物蓄積、水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)也可改變藥物的體內(nèi)代謝過程[4]。

患者存在腎功能不全時，藥物治療過程中要密切觀察病情變化和藥物治療反應(yīng)，對于可能致腎損害的藥物，凡可不用者，應(yīng)盡量不用；凡必須用者，應(yīng)盡量選擇不致腎損害的其他藥物替代；凡對腎功能不全者禁用或慎用的藥物應(yīng)特別注意，不可濫用。因此對應(yīng)用可能損及腎臟的藥物，特別是長期用藥者，要定期作腎功能及相關(guān)項目檢查。腎功能不全患者在用藥過程中要按照腎功能不全程度遞減藥物劑量。

[1]衛(wèi)生部.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法[S].衛(wèi)生部令第81號.2011-05-04.

[2]莊權(quán)權(quán).我院451例藥品不良反應(yīng)報告分析[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2011，8（5）：7-9.

[3]Keller F，Giehl M，F(xiàn)ranke witsch T，et al.Pharmacokinetics and drug dosage adjustment to renal impairment[J].Nephrol Dial Transplant，1995，10（9）：1516-1520.

[4]Wali RK，Henrich WL.Recent developments in toxic nephropathy[J].Curr Opin Nephrol Hypertens， 2002，11（2）：155-163.

The Analysis of Adverse Drug Reactions Reports in Special Inpatients and the Drugs under Therapeutic Drug Monitoring

Xu Li(The People’s Hospital of Rizhao City,Shandong Rizhao 276826， China)

Objective:To analyze the characteristics of the adverse durg reactions（ADRs） in the special groups of inpatients and the drugs under therapeutic drug monitoring（TDM）in our hospital so as to promote clinical rational drug use.Methods:The ADR case reports submitted by our hospital during 2005-2011 and their causal relationship were evaluated，graded and statistically analyzed in accordance with the standards set by the State ADR Monitoring Center.Results:Of 2 159 submitted cases 1146 were male（53.07%） and 1 013 female（46.93%）.Antiepileptic drugs showed the highest ADR ratio（60.77%）among the drugs under TDM.There was an increase of ADR cases with the aggravation of liver and renal impairment.Conclusion:Great attention should be paid to rational use of drugs so as to reduce ADRs in special groups of inpatients and drugs under TDM.

Special Population；Therapeutic Drug Monitoring；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.08.002

徐麗，女，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:sdrzxl@126.com

2012-04-04）

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