聶新華，向慧玲，韓 濤，劉 芳，哈福雙，梁 寧

(1天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津300170;2天津市第三中心醫(yī)院)

肝衰竭［1］是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高，故早期發(fā)現(xiàn)肝衰竭，準(zhǔn)確評估其預(yù)后就顯得十分重要。而如今對于肝衰竭預(yù)后評估的指標(biāo)較多，但往往因半衰期長，或受臨床治療藥物、方法的影響較大，其敏感度和特異度較低。血清前白蛋白(PALB)由肝臟合成，其半衰期短，且受臨床治療干擾性小，能敏感、特異地反映肝細胞功能。本文旨在觀察PALB變化率與肝衰竭預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年6月～2011年9月在天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科住院的肝衰竭患者，共98例，其中男73例、女25例，年齡(51.01±9.70)歲，均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中急性肝衰竭3例，亞急性性肝衰竭6例，慢加急性肝衰竭38例，慢性肝衰竭51例。肝衰竭病因:乙型肝炎52例，丙型肝炎15例，戊型肝炎3例，藥物性肝炎3例，酒精性肝硬化19例，自身免疫性肝硬化2例，乙型肝炎+藥物性肝炎1例，乙型肝炎+酒精性肝硬化2例，丙型肝炎+酒精性肝硬化1例。57例于病程中出現(xiàn)上消化道出血，肝性腦病，自發(fā)性腹膜炎或肝腎綜合征等并發(fā)癥。患者均無腫瘤及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病史?；颊呷朐汉蠖歼M行了相應(yīng)對癥治療，如臥床休息，營養(yǎng)支持，護肝，促肝細胞生長，乙型肝炎患者進行抗乙型肝炎病毒，感染患者進行抗感染，肝性腦病患者進行降血氨，出血患者進行止血及輸血，腹水患者進行輸白蛋白及利尿、放腹水，黃疸患者進行退黃或血液透析治療等。但患者都未進行肝移植治療。

1.2 Child-Pugh評分 回顧性分析患者的臨床資料，對患者進行 Child-Pugh評分。評分的計算: Child-Pugh評分(5～15分):腹水(無、易消退、難消退，分別為1、2、3分)，肝性腦病(無、Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期，分別為1、2、3分)，血清白蛋白(≥35 g/L、28～35 g/L、≤28 g/L，分別為1、2、3分)，血清總膽紅素(＜34 μmol/L、34～51 μmol/L、＞51 μmol/L，分別為1、2、3分)，凝血酶原時間(≤14 s、15～17 s、≥18 s，分別為1、2、3分)。A級:5～6分，B級:7～9分，C級:10～15分。收集患者住院初始PALB的數(shù)值，比較各級間初始PALB的大小。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)患者預(yù)后情況，分為好轉(zhuǎn)組與未愈組，未愈組包括死亡患者。觀察時間從入院開始，以出院或在院死亡為終點。好轉(zhuǎn)判定標(biāo)準(zhǔn):與入院時相比，出院時患者臨床癥狀減輕，體征好轉(zhuǎn)，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，且無明顯波動者。其他為未愈。收集患者住院期間初始及末次PALB的數(shù)值，以及兩次相隔的時間，并根據(jù)公式［變化率(b)=(末次－初始)/時間］，求出每個患者PALB的變化率。根據(jù)變化率的數(shù)值范圍，分為3個不同的范圍，包括下降(b＜0)，緩慢升高(0＜b≤0.1)，快速升高(b＞0.1)。比較好轉(zhuǎn)組與未愈組初始PALB數(shù)值的高低，并比較不同PALB變化率范圍內(nèi)病例數(shù)的多少。

以同樣方法收集患者其他主要肝功能指標(biāo)的初始值和變化率。這些指標(biāo)包括白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、凝血酶原活動度(PTA)、膽堿酯酶(CHE)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。比較好轉(zhuǎn)組與未愈組其他主要肝功能指標(biāo)初始值的高低，最后通過比較PALB變化率和其他主要肝功能指標(biāo)變化率的敏感度、特異度和ROC曲線下面積，來評價PALB變化率對于預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后的價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，測得各組計量數(shù)據(jù)以±s表示，兩組正態(tài)分布的計量資料比較用獨立t檢驗，多組及兩組計數(shù)資料間比較用χ2檢驗，用敏感度、特異度和ROC曲線下面積評價指標(biāo)價值，一般認為ROC曲線下面積＞0.7時即有臨床價值。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同Child-Pugh評分患者初始PALB數(shù)值 98例肝衰竭患者Child-Pugh分級都屬于C級。有研究［2］顯示慢加急性肝衰竭患者Child-Pugh評分≥12分的病死率明顯高于＜12分的患者。所以，以12分為界對患者病情嚴(yán)重程度進行分級。結(jié)果顯示＜12分患者共42例，≥12分患者共56例。兩組患者的PALB均下降，而且≥12分患者［(2.64±1.98)mg/ dL］低于＜12分患者［(3.52±2.25)mg/dL］，P＜0.05。說明肝衰竭患者初始PALB明顯下降，且病情越重，下降越多。PALB的正常參考值＞25 mg/dL。

2.2 好轉(zhuǎn)組與未愈組患者初始PALB數(shù)值 好轉(zhuǎn)組46例，未愈組52例(包括8例死亡患者)。兩組患者初始PALB低于正常值，但好轉(zhuǎn)組［(3.36± 2.10)mg/dL］與未愈組［(2.63±2.12)mg/dL］比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。說明患者初始PALB的水平與預(yù)后關(guān)系不大。

2.3 兩組不同PALB變化率范圍患者例數(shù) 好轉(zhuǎn)組PALB變化率下降、緩慢升高、快速升高分別有4、11、31例;未愈組分別為23、15、14例。好轉(zhuǎn)組患者大部分在快速升高范圍，未愈組患者大部分在下降范圍。好轉(zhuǎn)組、未愈組PALB變化率下降(9%、44%)、快速升高(67%、27%)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05);在緩慢升高范圍，兩組(24%、29%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明血清PALB變化率與肝衰竭患者的預(yù)后有關(guān)系，大部分血清PALB快速升高者預(yù)后較好，大部分下降或升高不明顯者預(yù)后差。

2.4 患者其他主要肝功能指標(biāo)的初始值 好轉(zhuǎn)組、未愈組ALB、PTA、CHE初始值都明顯降低，ALT、TBIL、INR初始值都明顯升高。但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。說明這些主要肝功能指標(biāo)的初始值和PALB初始值一樣，與肝衰竭患者的預(yù)后關(guān)系不大。各指標(biāo)的正常參考值:ALB＞35 g/L，ALT＜40 U/L，TBIL＜19 μmol/L，CHE＞5 000 U/L，PTA＞80%，INR＜1.2。

表1 患者其他主要肝功能指標(biāo)的初始值(±s)

表1 患者其他主要肝功能指標(biāo)的初始值(±s)

組別 ALB(g/L) ALT(U/L) TBIL(μmol/L) PTA(%) CHE(U/L)INR好轉(zhuǎn)組 28.01±4.99 204.30±446.82 237.96±93.17 34.78±9.92 2 330.07±999.12 2.45±0.58未愈組 28.56±4.73 284.13±294.57 246.05±150.29 36.51±10.82 2 444.94±1 121.95 2.39±0.72

2.5 患者PALB變化率與主要肝功能指標(biāo)變化率對預(yù)后預(yù)測的評價 見表2。PALB變化率對肝衰竭患者預(yù)后預(yù)測的價值比其他主要肝功能指標(biāo)變化率要好。

表2 不同指標(biāo)變化率預(yù)測預(yù)后的評價

3 討論

肝衰竭一直受到臨床醫(yī)生的重視，如何早期預(yù)測發(fā)生、判斷預(yù)后、提高生存率是所有臨床醫(yī)生面臨的重大問題。目前預(yù)測肝衰竭預(yù)后的指標(biāo)雖然較多，但不能客觀反映病情變化。比如ALB的生物半衰期為17～23 d，加上受臨床輸注ALB的影響，會出現(xiàn)患者已發(fā)生肝衰竭，但患者血清ALB下降不明顯的情況［3］。ALT可廣泛存在于其他組織細胞中，特異性較差，且臨床上大量保肝、降轉(zhuǎn)氨酶藥物的應(yīng)用，其變化水平與肝炎活動性、肝細胞受損的嚴(yán)重程度不完全相關(guān)。血肌酐會受利尿劑，敗血癥或原有腎病的影響。凝血酶原時間等因各個國家和地區(qū)甚至在同一地區(qū)的不同實驗室而差別很大，容易造成分級不統(tǒng)一的情況［4］。另外，感染、膽道梗阻、溶血、不能進食、維生素 K缺乏等，亦可影響膽紅素［5］。這些肝病以外的情況造成的各指標(biāo)波動將直接影響判斷真實的肝病病情。

PALB是完全由肝臟合成的一種蛋白，其半衰期短，僅1.9 d，當(dāng)肝臟發(fā)生疾病時，血清PALB濃度會迅速下降，而且它的濃度受臨床治療藥物和方法的影響較小，所以它是反映肝臟合成功能的一個敏感和特異性指標(biāo)，而且是較ALB、膽紅素及γ-球蛋白等更敏感和準(zhǔn)確的指標(biāo)［6，7］。研究顯示，各種類型肝病的PALB都比正常水平低，而且越嚴(yán)重的肝病類型其血清PALB的量越低［8］。本研究結(jié)果顯示，肝衰竭患者肝臟PALB合成能力下降，血清PALB明顯比正常值低，而且病情越重，血清中PALB數(shù)值越低。

很多研究者用患者某次血清PALB的高低來預(yù)測患者預(yù)后的情況，然而肝衰竭患者從診斷到死亡之間存在一個生存期，比如慢性肝衰竭的中位生存期為180 d［9］;在這個過程中患者病情會不斷變化，而某次的PALB數(shù)值只能代表這個時間點的肝功能狀態(tài)，不能代表患者整個病情的動態(tài)變化，要預(yù)測病情的動態(tài)變化，就應(yīng)該通過分析相應(yīng)指標(biāo)的動態(tài)變化。就像有研究者認為，動態(tài)的MELD分?jǐn)?shù)比1次的MELD分?jǐn)?shù)對患者病死率的預(yù)測效果更好一樣［10］。本實驗比較了好轉(zhuǎn)組與未愈組的PALB初始值，結(jié)果顯示兩組初始PALB值差不多，所以PALB初始值與預(yù)后關(guān)系不大;而根據(jù)兩組PALB變化率不同范圍的病例數(shù)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)好轉(zhuǎn)患者PALB升高，大多數(shù)未愈患者PALB下降，所以PALB變化率與預(yù)后相關(guān)。

有研究認為，重型肝炎患者PALB越低，病死率越高，且隨著病程進展，血清PALB值明顯升高者預(yù)后好，血清PALB值無升高或繼續(xù)下降者預(yù)后差。也有研究認為，PALB值越低，病情越重，動態(tài)觀察PALB值上升不快或者下降，患者預(yù)后差，病死率高［11］。但以上研究是通過對所有患者PALB的平均值來進行分析的，而沒有觀察單個患者PALB變化率的情況。本實驗通過對每個患者PALB變化率進行分析，結(jié)果顯示對于肝衰竭的患者，如經(jīng)過及時合理的治療，大部分PALB快速升高患者，預(yù)后好;大部分PALB下降的患者，預(yù)后差。而對于緩慢升高的患者，未愈組的人數(shù)略多于好轉(zhuǎn)組的人數(shù)，故這類患者仍需警惕病情惡化。

我們前面討論了其他主要肝功能指標(biāo)易受肝病以外的因素影響，而PALB受肝病以外的因素影響小，所以是個敏感和特異性指標(biāo)。本實驗為進行驗證，對其他主要肝功能指標(biāo)進行分析。結(jié)果顯示，ALB、ALT、TBIL、PTA、CHE、INR的初始值和PALB初始值一樣，與預(yù)后關(guān)系不大。雖然PALB變化率的特異度比TBIL、PTA和INR的特異度低，但PALB變化率的敏感度和綜合評價指標(biāo)ROC曲線下面積比其他主要肝功能指標(biāo)變化率都高。這結(jié)果驗證了上述結(jié)論，PALB是預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后敏感和特異性指標(biāo)。

肝衰竭患者血清PALB明顯比正常值低，而且病情越重，血清中PALB數(shù)值越低，但患者預(yù)后與PALB初始值無相關(guān)性，而與PALB變化率相關(guān)，大部分PALB快速升高者，預(yù)后好;大部分PALB下降或升高緩慢者，預(yù)后差。而且PALB變化率對于預(yù)后的預(yù)測價值要高于其他主要肝功能指標(biāo)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(9):643-646.

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