高 原

湖北省襄陽市鐵路中心醫(yī)院藥劑科，湖北 襄陽 441003

重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）由于其自身的特點，如患者病情危重、各種侵襲性操作、免疫功能低下、治療較多、用藥復雜、住院天數(shù)長等，使其成為院內(nèi)耐藥菌感染的高發(fā)科室，而且感染菌株常為多重耐藥株[1]，尤其是近幾年，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、銅綠假單胞菌等幾種病原菌已成為我院ICU病區(qū)的主要致病菌。萬古霉素主要用于嚴重的革蘭陽性菌感染，尤其適用于對其他抗菌藥物耐藥或療效差的MRSA、腸球菌等所致的嚴重感染。目前，在我院ICU萬古霉素已成為治療上述病原菌引起的危重和重癥患者的主要治療藥物。萬古霉素的不良反應(yīng)嚴重且治療窗較窄，因此，根據(jù)患者臨床情況實施個體化用藥顯得尤其重要。血藥濃度監(jiān)測是目前臨床上廣泛使用的一種方法。臨床藥師利用自身的專業(yè)知識，根據(jù)患者的實際情況，憑借科學的監(jiān)測數(shù)據(jù)，對患者用藥進行監(jiān)護，為臨床藥師參與臨床治療工作中找到了新的切入點。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者男，50歲，因發(fā)熱3 d，氣促，乏力1 d于2011年2月20日入住我院ICU。患者自入院前3 d無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫未測；入院前1 d，患者出現(xiàn)明顯呼吸困難，咳嗽，咳痰，遂被家屬送于我院急診搶救室。既往病史：高血壓和2型糖尿病。手術(shù)史：喉癌氣管切開。入院查體：體溫為37.8℃，血壓（BP）為 126/68 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率（HR）為110次/min，兩肺呼吸音粗，可及少量濕啰音。血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）為 17.09×109/L，中性粒細胞百分率（N%）為87.8%，C型反應(yīng)蛋白（CRP）水平為>160 mg/L，血糖為30.5 mmol/L。尿常規(guī)：尿糖為500 mg/dL，尿酮體水平為50 mg/dL。血氣分析：pH 值為7.06，二氧化碳分壓（PCO2）為 2.59 kPa，氧分壓（PO2）為7.4 kPa。胸部CT：右肺感染，右肺中葉伴實變。診斷為肺部感染、喉癌術(shù)后、氣管切開術(shù)后、2型糖尿病、酮癥酸中毒。

1.2 抗感染用藥

1.2.1 危重期 患者入院后4 d一直高熱，體溫最高達39.5℃，神志模糊，因呼吸困難，氣促，嗜睡，行氣管切開處連接呼吸機輔助通氣。血常規(guī)：WBC一直維持在13.5×109/L以上，N%最高達92.5%，CRP>160 mg/L，降鈣素原最高達39.23 ng/mL，血沉為78 mm/h，細菌內(nèi)毒素為1.953 pg/mL。痰、血培養(yǎng)結(jié)果：MRSA優(yōu)勢生長藥物全部敏感，G試驗陰性，抗酸桿菌陰性。胸片提示右上肺炎。給藥方案：第1天，替卡西林3.2 g，1次/12 h，聯(lián)合左氧氟沙星0.5 g，qd；第2天，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果將給藥方案換成替卡西林3.2 g，1次/12 h，聯(lián)合萬古霉素1.0 g，1次/12 h，用藥3 d，考慮患者病情比較嚴重，在2月25日采血監(jiān)測萬古霉素血藥濃度。

1.2.2 緩解期 患者入院第5天～第7天，體溫逐漸下降至38℃左右，神志清楚，痰液較多，多為膿痰，不易咳出。血常規(guī)：WBC下降至12.3×109/L，N%最高為83.1%，CRP水平>160 mg/L，降鈣素原最高達0.74 ng/mL。痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌敏感藥物為阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉。血培養(yǎng)：MRSA生長，不敏感藥物：氨芐西林/舒巴坦、青霉素G、頭孢唑啉。第6天，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果停用替卡西林改用頭孢哌酮/舒巴坦3.0 g，bid，聯(lián)合萬古霉素1.0 g，1次/12 h。3月1日血藥濃度監(jiān)測結(jié)果：萬古霉素谷濃度和峰濃度實測值為5.61μg/mL和22.92μg/mL，患者血漿白蛋白為27.6 g/L，肝腎功能正常。臨床藥師根據(jù)測量結(jié)果算出表觀分布容積（Vd）為40.4 L，因此，建議臨床醫(yī)生可維持原方案或結(jié)合臨床，如需加強抗感染力度，可調(diào)整給藥方案為萬古霉素1.0 g，1次/8 h，理論推算獲得該給藥方案下萬古霉素谷濃度為11.94μg/mL，峰濃度為27.65μg/mL。臨床醫(yī)生根據(jù)血藥濃度結(jié)果和臨床實際情況，維持萬古霉素原給藥方案繼續(xù)抗感染，并繼續(xù)監(jiān)測血藥濃度。

1.2.3 對抗期 患者入院第8天體溫反跳至38.5℃，且體溫一直維持在38℃左右至第11天。血常規(guī)：WBC達12.3×109/L以上，N%升高到88.5%，CRP仍為>160 mg/L。痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌敏感藥物為多粘菌素E、哌拉西林/他唑巴坦。血培養(yǎng)：MRSA生長，不敏感藥物為青霉素G、頭孢唑啉。真菌培養(yǎng)：陰性。胸部CT：兩下肺、右肺中葉感染。3月4日萬古霉素血藥濃度測定谷濃度和峰濃度實測值為1.22μg/mL和27.17μg/mL，患者血漿白蛋白為26.2 g/L，肌酐為41.8μmol/L。根據(jù)測定結(jié)果計算Vd為16.56 L，血藥濃度偏低。因此，藥師建議醫(yī)生結(jié)合臨床，提高劑量萬古霉素至1.0 g，1次/8 h。因患者體溫反跳，感染控制欠佳，臨床藥師從患者臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果綜合考慮致病菌為MRSA可能性偏大，建議停用其他抗菌藥物，將萬古霉素劑量調(diào)整為1.0 g，1次/8 h，同時加用利福平膠囊450 mg，qd，加強抗感染治療，臨床采納意見。

1.2.4 恢復期 患者入院后12 d，體溫逐漸下降至37.5℃左右。第14天，體溫恢復正常。除血常規(guī)CRP水平仍略高外，其余指標均正常。胸片提示右中肺紋理模糊。萬古霉素逐漸減量至 0.5 g，1次/8 h靜滴，聯(lián)合利福平膠囊 450 mg，qd，口服至出院。

2 討論

2.1 萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測

在本案例中，萬古霉素為主要的抗菌治療藥物。MRSA嚴重感染的治療、診斷和藥敏試驗結(jié)果都非常明確，所用治療藥物得當，但臨床療效差。在兩次血藥濃度監(jiān)測中，給藥方案相同（萬古霉素1.0 g，1次/12 h），但測定結(jié)果卻不相同，致使患者在入院后第8天，體溫反跳至38.5℃。引起藥物作用個體差異的主要原因是藥物動力學的差異，即不同個體由于遺傳因素以及內(nèi)、外環(huán)境因素（包括性別、年齡、生理及病理狀態(tài)、飲食及藥物相互作用等）的不同，造成對藥物的吸收、分布和消除的程度存在較大的差異，導致作用部位的藥物濃度顯著不同。不僅個體間存在血藥濃度的顯著差異，即使對于同一個體，在不同情況下服用同一藥物，血藥濃度也會產(chǎn)生很大差異[2]。查詢本例患者醫(yī)囑得知，萬古霉素使用前后5 h內(nèi)只使用諾和靈R，飲食固定，與萬古霉素存在相互作用可能性較小。臨床藥師參與治療中發(fā)現(xiàn)患者白蛋白水平一直下降，3月1日最高值僅為27.6 g/L。人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，白蛋白占血漿蛋白總量的60%，在藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合中起主要作用。由于藥物血漿蛋白結(jié)合率的改變可引起游離藥物濃度的變化，因此，臨床常將藥物的血漿蛋白結(jié)合率作為影響治療的重要因素優(yōu)先考慮[2]。藥物與蛋白的結(jié)合非常重要，尤其是中、高蛋白結(jié)合率的藥物，游離藥物的濃度變化對結(jié)合藥物的影響非常大。因個體間的差異、藥物蛋白結(jié)合率的不同使總藥物濃度的監(jiān)測不能與臨床癥狀較好地統(tǒng)一起來，某些藥物與血漿蛋白的親和力表現(xiàn)出明顯的濃度依賴性，即血漿蛋白結(jié)合率隨藥物濃度的變化而改變。當藥物血漿蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，或存在內(nèi)源性物質(zhì)或藥物的干擾時，藥物監(jiān)測可能導致錯誤治療[3]。萬古霉素蛋白結(jié)合率約為55%，結(jié)合率居中，因此，造成本案例患者3月4日血藥濃度監(jiān)測偏低的原因應(yīng)是其白蛋白水平偏低所至，建議臨床醫(yī)生結(jié)合實際情況提高萬古霉素劑量至1.0 g，1次/8 h，并加強營養(yǎng)。

2.2 萬古霉素的給藥方案

在本案例患者的抗感染治療過程中，主要的問題集中在萬古霉素的給藥方案。臨床按照監(jiān)測結(jié)果給藥效果不佳。萬古霉素為時間依賴型藥物且存在抗生素后效應(yīng)，其抗菌療效與給藥間隔內(nèi)濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的時間有關(guān)，且濃度達到4～5倍MIC時，抗菌療效最佳。本例患者測得萬古霉素對MRSA的MIC值為1.0 mg/L，第2次血藥濃度監(jiān)測谷濃度為1.22 mg/L，明顯低于有效濃度。臨床藥師考慮患者基礎(chǔ)疾病較多且白蛋白偏低，建議臨床制訂出個體化給藥方案，根據(jù)測定藥物消除速度常數(shù)K值計算出該藥物的半衰期、表觀分布容積，從而理論推算出患者的給藥方案，減少給藥間隔1.0 g，1次/8 h靜脈給藥提高血藥濃度，臨床采納建議。

2.3 監(jiān)測患者的耳、腎功能及藥物相互作用

2.3.1 耳毒性 萬古霉素常見的不良反應(yīng)首要為耳毒性，可出現(xiàn)耳鳴或耳部飽脹感、聽力減退甚至缺失、聽神經(jīng)損害等[4]。在大劑量、長時間、老年人或腎功能不全者應(yīng)用時尤易發(fā)生[5]。在本例患者的治療中，筆者除了在日常查房中經(jīng)常對患者進行用藥教育的宣傳外，還告知患者家屬藥物的不良反應(yīng)，囑咐其多與患者交流以判斷不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

2.3.2 腎毒性 萬古霉素腎毒性主要損害腎小管，早期可有蛋白尿、管型尿，繼之出現(xiàn)血尿、少尿等。在大劑量（血藥濃度超過60 mg/L）、長時間、老年人或腎功能不全者應(yīng)用時尤易發(fā)生[4]。萬古霉素清除半衰期成人平均為6 h（4～11 h），給藥量的80%～90%在24 h內(nèi)由腎小球濾過經(jīng)尿以原形排泄，而腎功能不全患者的半衰期明顯延長，可達9 d。腎臟對萬古霉素的清除率下降，引起萬古霉素的蓄積，繼而增加腎毒性。因此，臨床用藥時應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)對劑量作相應(yīng)調(diào)整，一旦出現(xiàn)腎毒性，應(yīng)停藥[6-7]。老年人或有基礎(chǔ)疾病患者個體差異較大，在接受相同藥物治療時血藥濃度可以相差數(shù)倍，應(yīng)用高效液相色譜法進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測快捷、實用，可提高該藥的安全性和有效性。本文筆者結(jié)合患者有2型糖尿病、酮癥酸中毒情況，除了定期對其進行血藥濃度監(jiān)測調(diào)整用藥劑量外，腎功能的定期監(jiān)測顯得同樣重要。筆者在日常查房過程中，記錄患者的每日尿量、尿素氮、肌酐值，作成曲線圖觀察患者的病情變化趨勢，同時監(jiān)測其他系統(tǒng)用藥，是否有能加劇腎功能損害的藥物，及時與醫(yī)生、患者溝通。

2.3.3 藥物相互作用 本例患者同時應(yīng)用呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多個系統(tǒng)藥物，各個系統(tǒng)間用藥或與抗菌藥物可能有相互作用。因此，為減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生必須對藥物相互作用進行監(jiān)測。筆者主要從藥物的選擇、配伍、用藥劑量、時間、病情變化等方面綜合觀察，利用自己的專業(yè)知識發(fā)現(xiàn)一切潛在的不良反應(yīng)。比如在入院初期聯(lián)合使用左氧氟沙星和奧美拉唑，臨床藥師建議醫(yī)生將左氧氟沙星改用非喹諾酮類抗菌藥物，因為奧美拉唑為胃壁細胞H+-K+-ATP泵抑制劑，不僅抑制胃酸的分泌，而且抑制腎小管H+-K+-ATP酶泵，使尿液pH呈堿性，而左氧氟沙星在尿液pH>7時易形成結(jié)晶尿，該兩種藥聯(lián)合使用結(jié)晶尿形成的可能性大，應(yīng)慎用，如必須聯(lián)合使用，應(yīng)錯開時間使用2 h以上，且應(yīng)大量飲水；也可將質(zhì)子泵抑制劑換成雷尼替丁或法莫替丁；喹諾酮類藥物可干擾糖代謝，糖尿病患者使用時應(yīng)注意。醫(yī)生采納意見，改用青霉素類抗菌藥物繼續(xù)抗感染治療。

在ICU病區(qū)，由于患者病情自身的特點，個體化的給藥方案常常是臨床所必須的。藥師在臨床治療過程中應(yīng)加強藥學監(jiān)護工作，善于發(fā)現(xiàn)問題，充分發(fā)揮自己的專業(yè)知識解決問題，及時與醫(yī)護人員、患者溝通，制訂合理的給藥方案，從而將藥物服務(wù)工作更好地服務(wù)于患者。

[1]董海燕，董亞琳.重癥監(jiān)護室多重耐藥菌感染的臨床藥學監(jiān)護[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29（7）：585-588.

[2]梁文權(quán)，李高，劉建平.生物藥劑學與藥物動力學[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：311-311.

[3]周素琴，張鴻燕，趙慧.血藥濃度監(jiān)測技術(shù)的進展及存在的問題[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29（7）：568-571.

[4]張象麟.藥物臨床信息參考[M].成都：四川科學技術(shù)出版社，2007：192.

[5]華瑋，俞斌，戴曉勇，等.ICU內(nèi)呼吸機相關(guān)性肺炎的病原菌及耐藥性分析[J].中國當代醫(yī)藥,2009,16(12):15-17.

[6]王玨，馬珊，常青.萬古霉素對老年患者腎毒性的觀察及血藥濃度監(jiān)測的意義[J].中國基層醫(yī)藥雜志，2006，13（12）：1985-1986.

[7]劉惠容,林定忠.臨床標本耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分布及藥敏分析[J].中國當代醫(yī)藥,2011,18(10):70-71.