蘇 丹 張婷婷 王李杰 李 娟 白 莉

解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100853

胃癌在全世界的發(fā)病率都很高。我國胃癌男女人口調(diào)整死亡率分別是歐美發(fā)達國家的4.2～7.9倍和3.8～8.0倍[1]。目前唯一治愈胃癌的方法是根治性切除術(shù)，但即使有機會進行手術(shù)，大部分患者還是在術(shù)后局部復發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移。在這些患者中，雖然有很多新的化療藥物出現(xiàn)，可反應率始終有限。最近不斷有研究表明這些新型的化療藥物雖然一定程度增加治療反應率，但對于整體生存率并無明顯作用，有些甚至出現(xiàn)嚴重毒副作用。因此，需要研究對惡性腫瘤更加有效的治療藥物來改變目前低生存率的狀態(tài)。

浸潤和轉(zhuǎn)移是胃癌治療失敗主要原因，而浸潤和轉(zhuǎn)移主要通過血管及淋巴管。靶向治療是指根據(jù)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子生物學特性，利用腫瘤細胞和正常細胞分子生物學上的差異，使用針對細胞受體、關(guān)健基因和調(diào)控分子為靶點的抗腫瘤治療。自從1971年Folkman[2]提出血管生成與腫瘤生長有關(guān)的假說之后，腫瘤血管生成作為一個重要的靶點被廣泛地研究。Folkman指出當腫瘤體積超過2 mm3時，腫瘤無獨立血供，腫瘤細胞分泌多種因子促進血管生成，使得腫瘤發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移。2004年，基于Ⅲ期臨床試驗顯示出生存獲益，F(xiàn)DA批準抗血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合5-FU為基礎的化療治療晚期結(jié)直腸癌[3]。但可惜的是，貝伐單抗在胃癌方面臨床研究的開展遠不及在結(jié)直腸癌、頭頸部癌或肺癌。然而最近兩年，從進行靶向治療加或不加化療藥物的小型Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗所得出的初步結(jié)果顯示，胃癌的靶向治療有著很大的發(fā)展前景。

1 胃癌抗血管靶向治療藥物研究進展

1.1 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑的應用進展

Hanahan等[4]提出的“血管形成的開關(guān)平衡假說”認為，生長因子的濃度上升或抑制因子的濃度下降使開關(guān)處于開放狀態(tài)，導致血管形成。因此在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，這些促血管生成因子起著非常關(guān)鍵的作用。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的促血管生成因子為數(shù)眾多，但VEGF是腫瘤血管生成中的主要調(diào)控因子。其中大量胃癌臨床前和臨床研究結(jié)果表明，VEGF的過表達可以導致血管生成，促使胃癌細胞的生長與轉(zhuǎn)移。VEGF在腫瘤血管生成中重要性的確定，以及VEGF和內(nèi)皮細胞的遺傳學穩(wěn)定性，極大地促進了抗血管生成藥物的研發(fā)。

在眾多抑制VEGF信號通路的研究中，有兩種不同的方法已經(jīng)達到臨床開發(fā)。第一是單克隆抗體，直接針對VEGF本身（如貝伐單抗，bevacizumab）或者針對VEGF受體外功能區(qū) （如IMC-1C11）；第二是包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在內(nèi)的、直接作用于血管生成的有關(guān)受體。另外還有一些抑制劑作用于可溶性VEGF受體（如VEGR Trap）和降低受體自身表達的核酶。

貝伐單抗（avastin）作為抗VEGF的單克隆抗體，很多腫瘤正對其作臨床評估。在晚期結(jié)腸直腸癌中，貝伐單抗聯(lián)合依立替康、奧沙立鉑和氟尿嘧啶為基礎的化療方案顯示，在一線治療人群中以及復發(fā)的人群中生存率提高[5]。對進展期胃癌以及胃食管癌患者將貝伐單抗聯(lián)合順鉑和依立替康的Ⅱ期臨床試驗報道，23名患者中的14名評價PR（61%）[6]。另外，MAGICⅡ試驗正在評價貝伐單抗聯(lián)合標準化療方案在可切除胃癌患者中作為新輔助化療的作用。

阻斷VEGF通路的方法還包含不同的小分子酪氨酸激酶抑制物（TKIs）直接作用于VEGF受體。在胃癌的很多臨床前試驗模型中這類抑制劑的作用得到展示。在TMK-1胃癌鼠的活體試驗模型中，證明了SU6668能抑制腹膜播散[7]。在其他的TMK-1腫瘤移植模型中，ZD6474能降低腫瘤細胞增殖，增加腫瘤細胞凋亡和降低微血管密度，這表示一些TKIs能同時作用于血管生成和腫瘤生長[8]。雖然有很多研究VEGFR TKIs活性的臨床前試驗模型，但是目前為止還沒有應用于胃癌的臨床資料。

1.2 金屬蛋白酶抑制劑的研究進展

腫瘤血管形成開關(guān)機制可被金屬蛋白酶（MMPs）誘發(fā)。MMP-9是誘使靜止的脈管形成活躍的重要因子。雖然人工合成VEGF信號傳導抑制劑抑制了血管生成和腫瘤生長，轉(zhuǎn)基因胰島細胞瘤模型中，VEGF和αFGF表達水平穩(wěn)定于血管新生前后。并且胰癌模型中發(fā)現(xiàn)給予人工合成的MMP抑制劑能有效防止腫瘤引發(fā)的血管形成，但對于已經(jīng)存在的血管形態(tài)不產(chǎn)生影響[9]。由此可得出結(jié)論：僅腫瘤新生血管的發(fā)展對MMP抑制物敏感。MMP促進腫瘤血管生成且癌癥相關(guān)的炎癥細胞是其主要來源，但這種作用似乎僅局限于腫瘤微環(huán)境這一特殊集合中。

Marimastat（BB 2516，TA 2516）是口服活性金屬蛋白酶抑制劑（MMPI）。在臨床前試驗中，Marimastat顯示出可以抑制胃癌TMK-1移植模型小鼠腫瘤的腹膜播散[10]。在Marimastat的另一個活體研究模型中顯示MGLVA1胃癌模型小鼠腫瘤生長減慢[11]。一個針對Marimastat在胃癌和胃食管癌中對比安慰劑Ⅲ期臨床試驗證明mOS有所提高[12]。具體總計369名患者參與該試驗，其中123例患者已經(jīng)應用過氟尿嘧啶為基礎的化療，結(jié)果顯示，接受Marimastat治療，與安慰劑治療比較，兩者mOS分別為5.2和4.5個月，兩年整體生存率分別為9%和3%；與曾接受過化療的患者比較，兩者mOS分別為8.4和5.8個月，兩年整體生存率分別為18%和5%，同樣mOS中位以及兩年整體生存率在這部分患者中也有優(yōu)勢。雖然該實驗是在癌癥患者中第1次證明MMPI的治療作用，但更深入的關(guān)于Marimastat臨床應用研究并沒有開展。

最近這些年一直在努力研究抑制MMP的藥物，但大部分關(guān)于MMPI的臨床試驗都以失敗告終，推測原因可能是因為設計不當或者試驗對象缺乏選擇性。

2 胃癌抗血管靶向治療現(xiàn)階段存在的問題

2.1 血管生成靶向藥物耐藥性的研究

血管形成包括促血管因子、膜受體以及信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應等一系列復雜的通路。惡性腫瘤進展過程中伴隨著相互影響的促血管因子表達增高，這使得一些腫瘤生長不那么依賴VEGF。因此，晚期胃癌患者可通過旁路促血管生成因子形成新的血管，對于抗VEGF治療產(chǎn)生抵抗性便是如此。次要血管生成因子，如堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血小板源性內(nèi)皮細胞生長因子（PD-ECGF-β）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、胎盤生長因子（PIGF）和某些特定細胞因子的表達既可以影響VEGF，也可被VEGF影響，從而可在血管生成的過程中發(fā)揮作用。這也許可以解釋為什么VEGF抑制劑在胃癌中所起的作用比預期低。

目前關(guān)于抗腫瘤血管生成藥物的耐藥除了激活旁路促血管生成途徑的假設之外，還存在一種假設，即耐藥腫瘤中周細胞支持作用增加。周細胞保護剩余血管，并抵抗VEGF抑制劑，并且周細胞可能產(chǎn)生VEGF與其他促血管生成因子。因此目前開展同時阻斷VEGF和與周細胞密切相關(guān)的PDGF的研究。

另外，同時將EGFR抑制劑和血管生成抑制劑的協(xié)同作用在一些臨床前動物試驗模型中開展。在TMK-1胃癌移植鼠模型中，西妥昔單抗聯(lián)合DC101（抗VEGFR單抗）顯示出腫瘤控制的協(xié)同作用[13]。

2.2 抗血管生成靶向藥物應用篩選靶點的研究

雖然VEGF被許多臨床試驗證明是實體瘤重要靶點，但目前仍未明確到底哪些患者對這類藥物獲益，造成不必要的毒副作用以及經(jīng)濟浪費。雖然在處理前測量的一些與血管生成有關(guān)的生物標志物表現(xiàn)出提示預后的作用，還有少數(shù)生物標記物是藥效性的，但幾乎沒有能真正表示VEGF抑制劑臨床反應的生物標志物。目前VEGF靶向治療正進行一系列的臨床研究，也許還需要幾年才能明白其臨床效用和整體反應率的數(shù)據(jù)，因此現(xiàn)在迫切需要找出其臨床反應預測性因子和藥效性生物標志物。

對于尋找VEGF靶向藥物的生物標志物文獻中存在一系列問題：有沒有足夠多的樣品足以得出有意義的結(jié)論？每例患者用藥前是否有評估生物標志物的改變是由于藥物所引起的——即是否存在著基線偏差？不恰當?shù)奶幚硌簶吮緯е卵“寤罨约绑w外釋放PDGF和VEGF。然而，對于到底選擇怎樣的標本作為生物標志物測量的研究依然存在爭議。血清似乎是較受歡迎的選擇；然而，凝固過程中所釋放的上述因子將影響測量結(jié)果。但考慮到ELISAS探測血漿敏感性低以及血小板同時具有清除VEGF能力，血清水平或許能提供真實水平。

在應用貝伐單抗和其他以單抗為基礎的治療中，第1個被評價的生物標志物就是血漿VEGF-A水平。然而，在許多試驗中，只有在非小細胞肺癌E4599試驗中報道處理前血漿VEGF水平有著預后意義[14]。雖然直覺上認為處理前血漿VEGF濃度最能預測VEGF抑制劑單藥治療疾病反應率。然而，解釋這些數(shù)據(jù)受限于臨床試驗太小或者ELISA定量困難。對生物標志物的研究首要目標是弄清楚獲益人群，但對于耐藥性的探索也非常重要。目前一些試驗期望發(fā)現(xiàn)到底是哪些因子所介導抗藥性的發(fā)生，著重在FGF-2和SDF-1α這兩個潛在靶點因子上[15]。

在本綜述中，筆者討論了目前胃癌的抗血管靶向藥物治療和研究進展以及伴隨而來的一些問題。胃癌的臨床學和生物學表現(xiàn)為靶向治療提供很多機會。因此，需要更多的努力以期追趕靶向治療在結(jié)腸直腸癌、乳腺癌以及非小細胞肺癌當中取得的進展。Marimastat作為目前對晚期胃癌臨床研究最深入的藥物展示出了生存率獲益。其他藥物很多也處于起始臨床研究階段，但他們的作用正被多方面評價。這些抗血管生成藥物單獨應用或者聯(lián)合應用的研究正處于臨床開發(fā)最前沿。

目前對于胃癌及其他實體瘤，抗血管生成靶向藥物的應用仍存在很多問題。比如，怎樣與化療或者其他生物制劑的聯(lián)合才能達到最大效果；如何選擇最有可能治療獲益的患者；耐藥性的出現(xiàn)也讓人們不得不更好地研究介導腫瘤血管形成的復雜信號通路。VEGF抑制劑顯示出的生存獲益有著重要的意義，但是，最初所期望的抗血管生成藥物能降低耐藥發(fā)生率和持久穩(wěn)定疾病這些目標并未很好的實現(xiàn)。VEGF抑制劑自身有著一系列的毒副作用，價格也十分昂貴?，F(xiàn)在重要的是找出抗血管藥物治療活性的可靠標志物，目前缺乏這樣的標志物也使得許多抗血管藥物的臨床開發(fā)受阻。

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