馮曉麗 胡新天

①助理研究員，②研究員，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，昆明 650223

母嬰分離常常被用來模擬人類早期應(yīng)激，但它對個(gè)體的負(fù)面影響能否被長期正常的生活經(jīng)歷所逆轉(zhuǎn)仍然未知。本研究考察了母嬰分離獼猴經(jīng)歷了長期的正常社會生活之后的HPA軸功能和行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母嬰分離猴的HPA軸功能紊亂，行為異常，尤其是反映焦慮狀態(tài)的行為大大增加。從而第一次在獼猴中證明，母嬰分離的影響是長期和持久的。同時(shí)也說明母嬰分離獼猴是人類早期應(yīng)激的理想動(dòng)物模型，可以用來研究早期應(yīng)激誘發(fā)的某些精神疾病的發(fā)生和發(fā)展。

1 什么是應(yīng)激

一個(gè)月黑風(fēng)高的夜晚，由于加班晚歸的你走在一條行人稀少的小巷里，突然，你覺察到身后有個(gè)黑影在向你靠近，眼看就要追上來了。這時(shí)，你的心跳開始加速，手心開始出汗，呼吸變得急促，心神越來越不定。你自己在心里盤算，萬一有什么狀況發(fā)生，那么三十六計(jì)走為上策，但是，若實(shí)在逃不脫怎么辦？只有一搏。不知不覺你已經(jīng)轉(zhuǎn)到了燈火通明的大道上，而身后的黑影也超過你，走在了你的前面。此時(shí)你才松了口氣，發(fā)覺原來只是一場虛驚。以上生理變化便是典型的應(yīng)激反應(yīng)，這些變化的最終目標(biāo)只有一個(gè)，那就是激活自我保護(hù)的防御機(jī)制，動(dòng)員你體內(nèi)的能量，讓你在面臨威脅時(shí)，做好充分的準(zhǔn)備奮力反抗或者迅速逃跑，這也是應(yīng)激的生物學(xué)意義所在。

哺乳動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)主要涉及到下丘腦－垂體－腎上腺皮 質(zhì) 軸（hypothalamic－pituitary－adrenal軸，即 HPA軸）各部件的協(xié)同作用［1］。其中，下丘腦位于丘腦的下方，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位有密切的相互聯(lián)系。腺垂體位于顱內(nèi)底部，與下丘腦相連，其分泌的激素直接或間接調(diào)節(jié)外周靶器官的生理功能。腎上腺皮質(zhì)就是垂體作用的重要靶器官之一。機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，下丘腦的一類細(xì)胞分泌一種激素，稱作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），CRH經(jīng)血流向下運(yùn)輸，到達(dá)腺垂體，與腺垂體細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，受體被激活后，使得垂體細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。ACTH通過血液循環(huán)被運(yùn)送到腎上腺皮質(zhì)，結(jié)合并激活相應(yīng)受體，促使可的松的分泌。

可見，可的松是HPA軸的最終產(chǎn)物，它能夠在應(yīng)激性條件下從腎上腺皮質(zhì)釋放［2－3］。在應(yīng)激持續(xù)時(shí)間較短（急性應(yīng)激）的情況下，暫時(shí)增加的可的松含量幫助機(jī)體盡可能地加強(qiáng)對肌肉、心臟和大腦的能量供應(yīng)，使機(jī)體做好逃跑或搏斗的準(zhǔn)備。當(dāng)然，機(jī)體為了保持穩(wěn)定的狀態(tài)，可的松的大量分泌必須及時(shí)終止。下丘腦和垂體腦區(qū)內(nèi)存在可的松的受體，在正常機(jī)體中，可的松大量分泌后，通過血液的運(yùn)輸與這些受體結(jié)合，啟動(dòng)HPA軸內(nèi)部的負(fù)反饋抑制，從而減少CRH的分泌，最終使可的松的濃度維持在一穩(wěn)定水平上。同時(shí)，ACTH的受體也存在于下丘腦CRH神經(jīng)元，起負(fù)反饋的作用，抑制CRH的過量分泌［4］。這些過程構(gòu)成了HPA軸自身的負(fù)反饋機(jī)制。

類似的負(fù)反饋機(jī)制同樣存在于大腦其他腦區(qū)。海馬腦區(qū)中分布了大量的可的松受體，應(yīng)激反應(yīng)當(dāng)中產(chǎn)生的大量可的松可以與之結(jié)合，激活受體，使海馬對下丘腦室旁核神經(jīng)元的抑制性輸出起作用，從而減少ACTH和可的松的分泌［5－6］。

2 慢性應(yīng)激的危害

急性應(yīng)激可以使機(jī)體更好地對抗外界刺激，提高機(jī)體耐受性。然而，由慢性應(yīng)激（一般認(rèn)為持續(xù)時(shí)間超過一周的應(yīng)激）引起的可的松水平居高不下則會導(dǎo)致特定腦區(qū)，如海馬的嚴(yán)重?fù)p傷［7－9］。在慢性應(yīng)激過程中，持續(xù)產(chǎn)生的可的松會與海馬腦區(qū)中大量的受體結(jié)合，直接刺激海馬，使其發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變。例如，持續(xù)的應(yīng)激能夠?qū)е潞ｑR區(qū)椎體細(xì)胞的萎縮，最終導(dǎo)致海馬體積減小，損害個(gè)體的認(rèn)知功能。同時(shí)，由于應(yīng)激調(diào)節(jié)關(guān)鍵部位杏仁核通過間接的神經(jīng)投射與前額葉皮層的聯(lián)系密切，所以在持續(xù)暴露于慢性應(yīng)激的條件下，負(fù)責(zé)腦內(nèi)許多高級認(rèn)知功能處理的前額葉皮層也會受到損害［10］。

在現(xiàn)代社會中，慢性應(yīng)激可以有很多種表現(xiàn)形式。其中被研究者廣泛關(guān)注的一種形式就是童年的不幸經(jīng)歷，又稱為早期應(yīng)激。童年時(shí)期被虐待、父母離異、父母其中一方患有精神疾病、家庭不和等不幸事件，對個(gè)體的成長產(chǎn)生的深遠(yuǎn)負(fù)面影響往往超乎人們的意料。例如，研究者發(fā)現(xiàn)，如果童年有過不幸經(jīng)歷，那么成年后濫用藥物、患精神疾?。ɡ缫钟舭Y）的風(fēng)險(xiǎn)則大大提高，更加可能表現(xiàn)出暴力傾向。如此看來，有關(guān)童年不幸經(jīng)歷的研究對個(gè)體乃至整個(gè)社會的意義重大。當(dāng)然，最直接的方式就是在人類當(dāng)中進(jìn)行童年不幸經(jīng)歷影響的研究。一般有3種研究方式：前瞻式、回顧式以及自我報(bào)告問卷調(diào)查。前瞻式就是研究者先將研究對象選定，然后做追蹤研究，這種方式耗時(shí)相當(dāng)長，而且由于變量一旦設(shè)定就不能夠更改，顯得不夠靈活；回顧式則是以研究者現(xiàn)在為結(jié)果，回顧過去，如果采用此種研究方式，那么被研究者可能對過去不幸經(jīng)歷的刻意忘記或記憶扭曲使得研究結(jié)果不夠可靠；自我報(bào)告則是基于自己主觀的理解來填寫問卷，這種方法同樣會影響結(jié)果的客觀性。簡言之，人類研究中難以控制的影響因素太多以及重要試驗(yàn)操作無法在人類身上實(shí)現(xiàn)。所以，越來越多的研究者把目光集中于相關(guān)動(dòng)物模型。獼猴在系統(tǒng)發(fā)生上和人類很接近［11］；它們的腦結(jié)構(gòu)和人類相似［12］；同時(shí)還具備行為方面與人類的相似性，例如對社會關(guān)系的依賴性，相似的應(yīng)激反應(yīng)，復(fù)雜的認(rèn)知能力，情緒表達(dá)的范圍［13］，所以獼猴在早期應(yīng)激相關(guān)研究中是理想的動(dòng)物模型。

3 動(dòng)物模型的母嬰分離研究

在動(dòng)物模型當(dāng)中，早期的母嬰分離常常被用來模擬人類童年的不幸經(jīng)歷。母嬰分離對個(gè)體的影響通常集中于行為和HPA軸兩方面的研究。在行為方面，母嬰分離導(dǎo)致活動(dòng)量和社交行為減少［14］、以及表現(xiàn)異常的攻擊行為、自我傷害行為［15］等等。關(guān)于母嬰分離對HPA軸的影響，又分為基礎(chǔ)功能和急性應(yīng)激反應(yīng)的改變。母嬰分離如何影響個(gè)體HPA軸基礎(chǔ)功能的改變，不同的研究得到的結(jié)果并不一致，沒有定論。我們分析，這可能與不同研究中采用的不同研究方法有關(guān)。衡量HPA軸基礎(chǔ)功能的途徑之一是測定可的松的水平，如果測定的是血樣、唾液或尿樣中的可的松含量，那么采樣的時(shí)間以及采樣之前對動(dòng)物進(jìn)行抓捕或環(huán)境中其他刺激因素都可能對可的松水平產(chǎn)生較大的影響，從而混淆實(shí)驗(yàn)結(jié)果［16－19］。毛發(fā)可的松的水平代表的是過去3～6個(gè)月當(dāng)中可的松分泌的累積量，不會受節(jié)律或其他急性應(yīng)激因素的影響［20］。所以，相比血液或其他采樣方法，毛發(fā)分析對于研究母嬰分離對基線可的松水平的長期影響更為可靠。正是因?yàn)槿绱?，本研究中采用了毛發(fā)分析的方法。

在急性應(yīng)激方面，一些研究將小猴分別隔離30min，1 h，2.5 h以后，都發(fā)現(xiàn)母嬰分離組的可的松水平比對照組更低［21－23］。雖然研究結(jié)果比較一致，但是從以上研究可以看出，目前對應(yīng)激狀態(tài)下獼猴可的松分泌變化的研究中多數(shù)將個(gè)體進(jìn)行短時(shí)分離，對此，存在一定的爭議。因?yàn)樵趯?dòng)物隔離時(shí)，通常母嬰分離組個(gè)體是與同伴短時(shí)分離，對照組（母猴飼養(yǎng)組）個(gè)體是與母猴分離，而且之前從未與母親分離過。換言之，短時(shí)分離對于母嬰分離組和母猴飼養(yǎng)組的刺激強(qiáng)度是不同的。相應(yīng)地，第一次與母猴分離的母猴飼養(yǎng)組小猴的應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)該更加強(qiáng)烈，實(shí)際上這也與上述研究結(jié)果一致。所以，為了使母嬰分離組和對照組的個(gè)體經(jīng)歷同樣強(qiáng)度的刺激，然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)行急性應(yīng)激變化規(guī)律的測定，本研究將抓捕而不是隔離作為刺激因素，抓捕人員進(jìn)入群體內(nèi)的時(shí)間點(diǎn)作為刺激開始的時(shí)間。

4 研究的立論依據(jù)

在證實(shí)母嬰分離猴HPA軸功能異常的研究中，檢測要么是在母嬰分離后馬上進(jìn)行，要么是采樣和分離結(jié)束的時(shí)間間隔很短。所以，我們提出了問題，究竟母嬰分離造成的影響能否為分離結(jié)束之后的正常社會生活經(jīng)驗(yàn)所逆轉(zhuǎn)？因?yàn)橛醒芯空哒J(rèn)為，在分離結(jié)束不久后獲得的檢測指標(biāo)只能反映飼養(yǎng)環(huán)境對動(dòng)物行為的立即影響，而并非其自身穩(wěn)定的特點(diǎn)［24］。同時(shí)，在人類當(dāng)中，患上與早期應(yīng)激有關(guān)的精神疾病的個(gè)體在發(fā)病前通常已經(jīng)歷過相當(dāng)長時(shí)間的正常社會生活。大鼠研究結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，母嬰分離造成的對HPA軸的影響能夠被抵消甚至逆轉(zhuǎn)［25－26］，這就使得回答我們提出的問題更加迫切。為了回答這個(gè)問題，我們進(jìn)行了長期的實(shí)驗(yàn)研究，以確定在非人靈長類當(dāng)中，母嬰分離的影響能否被分離結(jié)束之后的長期正常社會生活所逆轉(zhuǎn)。

5 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用恒河猴（Macaca mulatta），分別選自兩種飼養(yǎng)條件：母猴飼養(yǎng)組（mother reared，MR，即對照組）和同伴飼養(yǎng)組（peer reared，PR，即母嬰分離組）。PR組的猴子是從剛出生后就和母親分開的。在小猴長到6～7個(gè)月大的時(shí)候，兩組的猴子被隨機(jī)放到不同小社會群體中，開始正常的社會生活。每個(gè)小社會群體由10只左右的同齡小猴（包括雌性和雄性）組成。

在以往研究結(jié)果的基礎(chǔ)之上，我們分別考察了母嬰分離對小猴行為、基礎(chǔ)HPA軸功能和急性應(yīng)激反應(yīng)隨時(shí)間變化的規(guī)律這三個(gè)方面的影響。需要說明的是，本研究在小猴長到2歲和3.5歲的時(shí)候進(jìn)行檢測，即分別是在母嬰分離結(jié)束后又經(jīng)過1年半和3年的時(shí)間，也就是說檢測的是母嬰分離的長期影響，這點(diǎn)與以往研究有所不同。

行為的記錄是在小猴適應(yīng)觀察人員以后，對其進(jìn)行跟蹤錄像完成的。本研究分析了猴子自主活動(dòng)行為、刻板行為和挨近坐著的行為。自主活動(dòng)行為包括走、爬、跑、跳［27］?？贪逍袨槭侵钢貜?fù)性的、無明確指向或目標(biāo)的行為。刻板行為形式多樣，主要包括以下幾種：來回踱步（重復(fù)性，儀式化的運(yùn)動(dòng)，通常是繞著籠子來回走）；吮吸手指或腳趾；緊緊抓住自己身體的某一部位；身體來回?fù)u晃（雙腳不動(dòng)，上半身前后運(yùn)動(dòng)）；用四肢彈跳（用四條腿跳上跳下）［2830］。由錄像目標(biāo)猴發(fā)起的挨近坐著（在其他猴子一臂距離之內(nèi)）的行為用于衡量社會交往。

基礎(chǔ)HPA軸功能則是通過毛發(fā)的可的松水平來衡量。采集到的毛發(fā)通過清洗、烘干、磨碎、定量稱取、萃取的處理，得到含有可的松的溶液。最后由專業(yè)醫(yī)生通過放射性免疫試劑盒分析其中可的松的含量。

作為背景，首先來了解一下放射性免疫法測定可的松含量的原理。可的松的結(jié)合蛋白通常是白蛋白，二者結(jié)合后作為放射性免疫試劑盒中的標(biāo)記抗原，與待檢測樣本中的非標(biāo)記抗原競爭結(jié)合試劑盒中特異性抗體。在試劑盒中，作為試劑的標(biāo)記抗原和特異性抗體的量是一定的，由于標(biāo)記抗原和非標(biāo)記抗原對特異性抗體具有相同的結(jié)合力，因此二者互相競爭結(jié)合特異性抗體。由于標(biāo)記抗原及特異性抗體的量是一定的，故標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物的量就隨著待檢測樣本中非標(biāo)記抗原的量而改變。若非標(biāo)記抗原量增加，相應(yīng)地則會結(jié)合較多的抗體，從而抑制標(biāo)記抗原對抗體的結(jié)合，使標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物的量減少，游離的標(biāo)記抗原量就相應(yīng)增加。換句話說，標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物的放射性強(qiáng)度與待檢測樣本中（非標(biāo)記）抗原的濃度成反比。如果將標(biāo)記抗原特異性抗體復(fù)合物與游離的標(biāo)記抗原分開，分別測定其放射性強(qiáng)度，則可計(jì)算結(jié)合態(tài)的標(biāo)記抗原與游離態(tài)標(biāo)記抗原的比值，此比值與待檢測樣本中的抗原量呈函數(shù)關(guān)系。根據(jù)一系列不同劑量的標(biāo)記抗原的反應(yīng)，可繪出一條劑量反應(yīng)曲線，即隨著作為試劑的標(biāo)記抗原濃度的不同，上述比值的變化曲線，則可以在劑量反應(yīng)曲線上查出樣本中抗原（可的松）的含量。

為了確定抓捕刺激呈現(xiàn)后，母嬰分離猴可的松水平隨時(shí)間變化的規(guī)律，本研究還進(jìn)行了血樣采集。分別于抓捕人員入籠8 min，10～15 min，20～30min之內(nèi)從每只猴子身上采到的3份血樣共同用于判斷小猴在面對急性抓捕刺激時(shí)血液可的松分泌水平的變化規(guī)律。

6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

6.1 母嬰分離猴行為的異常表現(xiàn)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與MR組相比，PR組的自主活動(dòng)時(shí)間極顯著減少，自主活動(dòng)頻率極顯著降低。同時(shí)，在PR組猴子身上可以觀察到幾乎所有種類的刻板行為（主要是來回踱步、吮吸手指或腳趾和抓握自己身體的某一部位），有時(shí)其中一只身上就會表現(xiàn)出3～4種不同的刻板行為，而且每次刻板行為的持續(xù)時(shí)間都很長。對于 MR組，只在少數(shù)幾只猴子身上觀察到刻板行為，每只猴子最多只表現(xiàn)1～2種刻板行為，而且通常即使表現(xiàn)刻板行為，持續(xù)時(shí)間也很短。本研究中PR組猴子長時(shí)間的刻板行為可能反映了其高度焦慮的狀態(tài)，因?yàn)榭贪逍袨榈墓δ苤槐闶蔷徑饨箲]。猴子的挨近行為被認(rèn)為是一種防御性機(jī)制，目的是為了取暖或者遇到威脅時(shí)，通過察覺被挨近猴子的反應(yīng)保持自己的警覺性。本研究中發(fā)現(xiàn)，PR組猴子主動(dòng)挨近行為減少，可能涉及到與早期母嬰分離相關(guān)的社會反應(yīng)持續(xù)性的改變。

6.2 母嬰分離猴HPA軸功能異常

早期飼養(yǎng)環(huán)境會顯著影響基線可的松水平。與MR組（對照組）相比，PR組的毛發(fā)可的松水平顯著降低。造成這種后果的原因之一可能是持續(xù)暴露于出生后的早期應(yīng)激會誘發(fā)HPA軸的某個(gè)部件發(fā)揮的功能下調(diào)，從而使可的松水平降低。

當(dāng)然，也有可能是由于持續(xù)的早期應(yīng)激（母嬰分離）引起HPA軸調(diào)控回路當(dāng)中的負(fù)反饋抑制增強(qiáng)，最終使可的松分泌減少。還有可能是雖然早期的慢性應(yīng)激會誘發(fā)下丘腦室旁核和垂體的過度活動(dòng)，但是在外周，腎上腺已產(chǎn)生適應(yīng)，其反應(yīng)性降低。

另一方面，PR組和MR組在面對同樣急性刺激的情況下，可的松分泌隨時(shí)間變化的規(guī)律表現(xiàn)出顯著差異。刺激誘發(fā)的可的松分泌水平在PR組和MR組都有所增加，但是PR組出現(xiàn)峰值的時(shí)間點(diǎn)比MR組大大延遲。具體地講，在抓捕人員入籠10～15 min時(shí)，MR組猴子血液可的松水平就快速升高，而PR組的可的松水平的升高卻緩慢得多。相反，抓捕人員入籠20～30min的時(shí)候，血液可的松水平又急速下降，說明此時(shí)MR組猴子對抓捕人員入籠這一刺激已經(jīng)適應(yīng)。在此期間，對于PR組的猴子，它們的可的松水平仍然在緩慢上升，說明它們并沒有很好地適應(yīng)外界的刺激。事實(shí)上，在抓捕刺激呈現(xiàn)片刻之后，MR組的血液可的松分泌量就快速增加。這種適應(yīng)性的策略可以幫助動(dòng)物快速應(yīng)對外界威脅，使其在面對不妙情形時(shí)做好逃跑的準(zhǔn)備。之后，由可的松受體介導(dǎo)的負(fù)反饋控制作用又可以保護(hù)HPA軸不會被過度激活，使應(yīng)激反應(yīng)快速、及時(shí)地終止。MR組個(gè)體身上有效的負(fù)反饋機(jī)制能夠使可的松水平快速回到基線值。相反地，在抓捕刺激呈現(xiàn)后，PR組的可的松分泌峰值出現(xiàn)的時(shí)間顯著延遲，說明PR組個(gè)體的急性應(yīng)激反應(yīng)比MR組個(gè)體慢得多，PR組獼猴并不能像MR組獼猴那樣有效地應(yīng)對外界環(huán)境的刺激。

可見，除了基線可的松水平和急性應(yīng)激源誘發(fā)的可的松分泌模式的改變，PR組個(gè)體在行為模式上也表現(xiàn)出長期的變化，同時(shí)這種變化不能為早期分離結(jié)束之后正常的社會生活所逆轉(zhuǎn)。事實(shí)上，關(guān)于人類的研究也得到過類似的結(jié)果。有研究證明，童年時(shí)期受過虐待的人群在成年后的行為表現(xiàn)依然異常［31］。

母嬰分離在行為上對獼猴造成的不可逆的影響為可的松數(shù)據(jù)提供了一種補(bǔ)充，使我們更加容易理解PR組和MR組之間的基線可的松水平和應(yīng)激誘發(fā)的可的松分泌模式的不同。

應(yīng)激系統(tǒng)功能的紊亂常常和神經(jīng)生物學(xué)的改變相關(guān)聯(lián)，而后者又可以用行為衡量。本研究中在母嬰分離猴子身上發(fā)現(xiàn)的行為異常，尤其是高強(qiáng)度高頻率的刻板行為，可能與HPA軸的功能紊亂有關(guān)。事實(shí)上，HPA軸系統(tǒng)的紊亂會影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)［32］，例如5羥色胺系統(tǒng)，而后者又和刻板行為表達(dá)出來的焦慮相關(guān)［33］。

7 結(jié)語

研究結(jié)果說明，母嬰分離獼猴即使在分離結(jié)束后，再經(jīng)歷很長一段時(shí)間的正常社會生活，此時(shí)它們的行為模式和HPA軸功能仍然異常，說明這種異常的行為是長期性的改變。事實(shí)上，人類的研究已經(jīng)證明，嬰幼兒或童年時(shí)期缺乏父母的關(guān)愛會給個(gè)體帶來長期的負(fù)面影響［31］。這說明，和嚙齒類動(dòng)物模型相比，母嬰分離的恒河猴是研究人類早期逆境的理想動(dòng)物模型，并且對于探究早期應(yīng)激誘發(fā)的精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程和治療策略的尋找更具優(yōu)勢。

（2011年11月14日收到）

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