王東軍 侯智通 王曉玲

分子影像學(xué)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

王東軍 侯智通 王曉玲

越來越多的證據(jù)表明，分子影像技術(shù)可以幫助解決在藥物開發(fā)過程中出現(xiàn)的關(guān)鍵問題。例如計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像技術(shù)和正電子放射斷層造影術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對生物活性靈敏高效的檢測，對藥代動力學(xué)和藥物劑量的確定提供佐證，另外對藥品的注冊申請?zhí)峁?shù)據(jù)支持。本文中將介紹關(guān)于分子影像技術(shù)應(yīng)用于藥物研發(fā)的發(fā)展動態(tài)。

分子影像學(xué)；生物標(biāo)記物；藥物研發(fā)

1 分子影像學(xué)概述

1.1分子影像學(xué)可加快新藥開發(fā)在過去十年中，藥物發(fā)現(xiàn)和醫(yī)療創(chuàng)新方面已取得了顯著的進(jìn)展，提供了針對各種疾病的解決方法并使數(shù)百萬例的患者受益。然而盡管有這樣的進(jìn)步，過高的成本（每個(gè)新藥消耗接近10億美元的和12年的時(shí)間）使新藥研發(fā)成為一項(xiàng)艱巨的事業(yè)。目前有許多機(jī)構(gòu)建議使用生物標(biāo)志物以在早期獲得藥物的有效性和安全性數(shù)據(jù)，有助于調(diào)整研究和審批策略，從而降低了成本和開發(fā)時(shí)間。該法依賴化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，運(yùn)用不干擾機(jī)體生物學(xué)過程，但可參與代謝或特定生物學(xué)過程的標(biāo)志物或示蹤劑，通過分子影像學(xué)技術(shù)較真實(shí)地反映生物體內(nèi)發(fā)生的生理病理過程，如蛋白質(zhì)間的相互作用、基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)、生化通路激活以及腫瘤細(xì)胞示蹤、增殖凋亡等[1]。這種方法在臨床試驗(yàn)中可通過較小的技術(shù)改進(jìn)和決策轉(zhuǎn)化，節(jié)省數(shù)百萬美元的開發(fā)成本，并可以以可信的數(shù)據(jù)支持幫助新藥更快的注冊上市。

1.2分子影像技術(shù)可以產(chǎn)生大量豐富的數(shù)據(jù)庫從而幫助解決藥物開發(fā)中存在的問題[2]。實(shí)際上，許多新藥研發(fā)企業(yè)已廣泛使用生物標(biāo)志物和分子影像學(xué)技術(shù)，他們不僅可以通過體外放射分析檢測生物標(biāo)志物的密度、亞型及其活性，還可應(yīng)用放射性同位素示蹤技術(shù)直視活體內(nèi)標(biāo)志物的分布、密度與功能，這也是目前在活體內(nèi)能安全、無創(chuàng)性獲得機(jī)體功能與信息的最好方法。當(dāng)然，僅有單一的成像方式還不足以回答所有可能的藥物開發(fā)問題。藥物-影像技術(shù)存在的一個(gè)重大的挑戰(zhàn)就是如何解決針對具體問題選擇適合的影像技術(shù)?，F(xiàn)簡要介紹目前常用在分子影像技術(shù)中具有代表意義的技術(shù)，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography,CT），磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）和正電子放射斷層造影術(shù)（Positron emission tomography,PET）。

1.2.1計(jì)算機(jī)斷層掃描自1895年德國科學(xué)家倫琴發(fā)現(xiàn)X射線后，誕生了以解剖結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)影像學(xué)。X射線成為了CT成像的基石。CT可以提供較高的分辨率和數(shù)據(jù)的快速采集。在藥物開發(fā)方面，CT是一種有價(jià)值的工具，可量化病變部位，特別是在胸腹部病變的大小和位置。CT圖像分辨率約為0.5mm。最近，CT灌注通過跟蹤組織器官內(nèi)對比增強(qiáng)染料，已獲得更大的適用性和實(shí)用性。

1.2.2磁共振成像相比利用電離輻射的CT成像，MRI使用射頻脈沖磁場，通過檢測核磁矩的變化來獲取信號。MRI提供的信息量大于醫(yī)學(xué)影像學(xué)中的其他許多成像術(shù)，且不同于已有的成像術(shù)，因此，它對疾病的診斷具有很大的潛在優(yōu)越性。無需注射造影劑，無電離輻射，對機(jī)體沒有不良影響，可直接做出橫斷面、矢狀面、冠狀面和各種斜面的體層圖像，不會產(chǎn)生CT檢測中的偽影。由于以上特性，使得MRI成為一把雙刃劍。雖然MRI是在眾多方法中存在很大優(yōu)勢，但在多中心臨床試驗(yàn)中的重復(fù)性和標(biāo)準(zhǔn)化面臨挑戰(zhàn)[3]。盡管與CT相比，MRI的分辨率較低，且需要較長的數(shù)據(jù)采集時(shí)間，但它能提供優(yōu)越的軟組織對比度，除了在骨骼肌和胃腸道系統(tǒng)中廣泛應(yīng)用，在腦部也具有較大優(yōu)勢。MRI檢查可用于眾多的功能評估，包括組織灌注、擴(kuò)散、腫瘤滲透性、血氧水平依賴（BOLD）的fMRI研究?；贛RI同樣的原則，磁共振波譜（Magnetic resonance spectroscopy,MRS）能在更大程度上提供分子鑒定依據(jù)，得到樣品內(nèi)化學(xué)成分的光譜性質(zhì)。

1.2.3正電子放射斷層造影術(shù)放射性同位素造影術(shù)的基礎(chǔ)是使用含有可探測放射性標(biāo)記物的雙功能試劑，是一種決定其體內(nèi)吸收和分布的化學(xué)物質(zhì)和/或藥品成分。正電子同位素發(fā)射放射性信號，通過組織后與電子結(jié)合，最終被淬滅，從而導(dǎo)致兩個(gè)511 keV的光子向相反方向發(fā)射。將檢測器環(huán)狀放置在組織周圍，只記錄幾乎同時(shí)、方向相反的信號，然后用層析成像方法得到結(jié)果，故稱為正電子放射斷層造影術(shù)(PET)，很多放射性同位素都可以用于放射成像，示蹤同位素可用于標(biāo)記藥物化合物，直接模仿自然產(chǎn)生的化合物，或與其他分子絡(luò)合，形成新的化合物，簡稱為放射性藥物。例如，2-18F-氟 2-脫氧-D-葡萄糖（FDG），是一種用氟的放射性同位素標(biāo)記的葡萄糖類似物，可用于涉及攝取葡萄糖的代謝活動的 PET顯像[4]。目前的分子影像技術(shù)正從純粹的解剖結(jié)構(gòu)成像向涉及的功能和分子特異性方向發(fā)生轉(zhuǎn)變。正是由于成像技術(shù)的多樣性，使生物標(biāo)志物的特異性成像成為可能，從而解決藥物開發(fā)中面臨的一系列問題。

2 分子影像學(xué)的應(yīng)用

2.1分子影像學(xué)用于臨床前研究隨著人類基因組計(jì)劃、基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)以及系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科技術(shù)的成熟，很多潛在治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。針對各靶點(diǎn)的苗頭化合物有很多，而它們與靶點(diǎn)結(jié)合的靈敏度、特異性各異，如何篩選出治療效果特異性強(qiáng)、靈敏度高的候選藥物成為關(guān)鍵問題。使用各種有針對性的探針分子如熒光素酶體系(Luciferase)，綠色熒光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)，熒光半導(dǎo)體量子點(diǎn)(Quantum dot,QD)等和MRI、PET等成像的方法，可以解決成像靶標(biāo)驗(yàn)證和發(fā)病機(jī)制等臨床前研究的關(guān)鍵問題[5]。像MRI等較為傳統(tǒng)的成像方式也在動物實(shí)驗(yàn)階段得到普遍應(yīng)用。這些臨床前候選藥物在向人類受試者轉(zhuǎn)化時(shí)常常會有較低的成功率，大部分是由于對人類的病理生理動物模型的簡歷不恰當(dāng)所致?？梢灶A(yù)計(jì)如果分子成像技術(shù)在臨床前階段能得到有效應(yīng)用，則可最大限度地減少由于實(shí)驗(yàn)對象的變化而使模型不適用的情況發(fā)生，進(jìn)而提高從動物模型到人類受試者的轉(zhuǎn)化效率。

2.2分子影像學(xué)用于臨床研究在藥物開發(fā)的臨床試驗(yàn)階段的幾個(gè)問題需要回答。最重要的當(dāng)然是這些藥物的安全性和有效性，但仍需考慮包括藥物的藥代動力學(xué)（PK）、給藥劑量和方式以及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性等因素，而分子影像技術(shù)在這些方面可以提供一定的幫助。實(shí)踐表明分子成像技術(shù)可用于確定靶標(biāo)、研究分子機(jī)制、獲得早期生物活性指標(biāo)、評估PK行為、提供預(yù)后指標(biāo)和說服力較強(qiáng)的審批數(shù)據(jù)。

3 總結(jié)

新藥研發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜、高成本、高風(fēng)險(xiǎn)的工作，而綜上所述，分子影像技術(shù)能顯著降低藥物開發(fā)和臨床試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)和成本。但是，為了分子影像技術(shù)持久，顯著和普遍的影響藥物開發(fā)，需要解決兩個(gè)問題[6]。首先，該技術(shù)需要從實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)展成一種可高通量生產(chǎn)的體系，該體系需能整合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、臨床前研究以及臨床研究的多種影像模型。其次，新的生物標(biāo)志物的驗(yàn)證需要更為系統(tǒng)和嚴(yán)格，包括確定影像和分子標(biāo)志物之間的相關(guān)性，闡明特定的成像生物標(biāo)志物和病理生理途徑之間的關(guān)系，加快制定圖像采集標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議，并為特定疾病成像標(biāo)志物的意義提供統(tǒng)計(jì)評估數(shù)據(jù)。

隨著蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、成像和計(jì)算科學(xué)的不斷發(fā)展，相信正確的使用分子影像-藥物成像技術(shù)必將成為新藥研發(fā)的重要工具。應(yīng)不斷鼓勵(lì)學(xué)術(shù)、臨床、工業(yè)界和政府聯(lián)手，使用分子影像技術(shù)幫助新藥研發(fā)領(lǐng)域提高研究轉(zhuǎn)化效率，顯著減少時(shí)間和資金成本。

[1]洪麗萍,羅非君.分子影像技術(shù)在抗腫瘤藥物開發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2010,30(5):387-391.

[2]Pien H.H,Fischman AJ,Thrall JH,et al.Using imagingbiomarkers to accelerate drug development and clinical trials[J].Drug Discovery Today,2005,10(4):259-266.

[3]Frederick Bd,Lindsey KP,Nickerson LD,et al.An MR-compatible device for delivering smoked marijuana during functional imaging[J].Pharmacol Biochem Behav,2007,87(1): 81-82.

[4]Marik J,Bohorquez SMS,Williams SP,et al.New imaging paradigms in drug development:the PET imaging approach[J].Drug Discovery Today:Technologies,2011,8(2):63-69.

[5]劉靜,張國君.光學(xué)分子影像技術(shù)及其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用[J].生物物理學(xué)報(bào),2011,27(8):657-668.

[6]夏振娜,車愛萍,王潔,等.分子影像技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J].中國新藥雜志,2010,19(13):1116-1120.

Application of Molecular Imaging in the Field of Drug Research and Development

Wang Dongjun Hou Zhitong Wang Xiaoling

There are increasing evidences that the medical imaging which can help to settle matters that arise during the drug research and development process.Imaging modalities such as computed tomography (CT),magnetic resonance imaging (MRI),and positron emission tomography (PET) can offer a significant insight into the detection of bioactivity,pharmacokinetics and dosing of drugs,as well as supporting registration applications.In this review,we conclude with some remarks about new developments which will be required to significantly develop the feild of pharmaco-imaging.

Molecular imaging; Biomarkers; Drug research and development

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬二院影像科，黑龍江牡丹江 157009