蔣術(shù)一

中國醫(yī)科大學(xué)七年制93期，遼寧 沈陽110001

Aβ作為抗AD藥物作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展

蔣術(shù)一

中國醫(yī)科大學(xué)七年制93期，遼寧 沈陽110001

Aβ(β—amyloid peptides，Aβ)是阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)發(fā)病過程中的核心因子，目前普遍認(rèn)為有神經(jīng)毒性的Aβ聚集是AD發(fā)生和發(fā)展的始動(dòng)因素，這也為治療AD提供了新的研究方向。Aβ作為藥物靶點(diǎn)開展的治療AD的策略已經(jīng)取得了初步成果，本文就其研究進(jìn)展做一綜述。

阿爾茲海默癥 ；β-淀粉樣蛋白； 藥物治療

阿爾茨海默癥，又稱早老性癡呆，是一種常見的嚴(yán)重危害老年人身心健康的神經(jīng)退行性疾病。其主要病理特征有：在大腦皮層和海馬出現(xiàn)Aβ，聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)以及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞減少。在AD發(fā)生、發(fā)展過程中，Aβ起到至關(guān)重要的作用，Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)β一分泌酶和γ一分泌酶裂解產(chǎn)生的，一般認(rèn)為，高濃度Aβ、Aβ的β折疊和纖維形成是其具有神經(jīng)毒性作用的基礎(chǔ)。

1 Aβ神經(jīng)毒性作用與AD

很多體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)剛產(chǎn)生的可溶性寡聚體和纖絲狀A(yù)β具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[1]：一是其直接毒性對神經(jīng)元的損傷：如誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等；二是增強(qiáng)放大各種傷害性刺激對神經(jīng)元的損傷，并誘導(dǎo)神經(jīng)元對各種傷害性刺激的敏感性增強(qiáng)，如興奮性毒、缺血缺氧等；三是促使各種毒性反應(yīng)和傷害性刺激連鎖激發(fā)形成毒性網(wǎng)絡(luò)，加快神經(jīng)元的凋亡和壞死。

2 Aβ作為藥物靶點(diǎn)開展治療AD策略

2.1 抑制APP生成Aβ的途徑

病理狀態(tài)下APP的裂解主要為β一分泌酶和γ一分泌酶的協(xié)同作用，產(chǎn)物為極具神經(jīng)毒性的Aβ1～42和一個(gè)含有毒性片段Aβ1～20的APPdeltaC31[2]，這條途徑是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要途徑，也是AD病人神經(jīng)元丟失的主要形式。針對Aβ的產(chǎn)生，其常用藥物有分泌酶抑制劑、調(diào)節(jié)膽固醇藥物、神保護(hù)性藥物等。

2.2 控制血液中膽固醇含量

臨床研究中，多數(shù)認(rèn)為AD患者血漿總膽固醇（TC）的含量下降，但少數(shù)結(jié)果相反。而血漿低密度脂蛋白（LDL）的含量升高對AD患病風(fēng)險(xiǎn)的影響不定。脂筏是質(zhì)膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域。APP和β-分泌酶都存在于脂筏中，因此APP酶切為Aβ的過程以及Aβ的聚集主要發(fā)生在脂筏中。膽固醇通過調(diào)節(jié)α-分泌酶和β-分泌酶的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞中APP的降解，決定胞內(nèi)Aβ的含量。

2.3 抑制Aβ誘發(fā)炎癥反應(yīng)

臨床尸檢已經(jīng)證實(shí)AD病人腦內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，應(yīng)用非甾體抗炎藥物如消炎痛、阿司匹林、布洛芬等能延緩AD發(fā)病，可能的機(jī)制是抑制COX、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞及其產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，降低NO產(chǎn)生，對抗谷氨酸鹽的毒性，從而保護(hù)神經(jīng)元；布洛芬可增強(qiáng)配體活性核受體激動(dòng)子一γ(PPARγ)對BACEl mRNA表達(dá)的抑制作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)APP代謝，減少Aβ產(chǎn)生[3]；消炎痛可通過抑制核因子NF-kappaB的活性而減少炎癥介質(zhì)釋放、降低Aβ1～42的水平和神經(jīng)毒性、抑制caspase對APP裂解來減輕細(xì)胞凋亡[4]。

2.4 抗炎癥作用

炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，在Aβ中發(fā)現(xiàn)了被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥分子，同時(shí)抗炎藥物能夠減緩AD發(fā)病的過程。非甾體類抗炎藥(NSAID)，如羅非昔布、吲哚美辛等能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生，干擾老年斑形成，因此提出用NSAID來延緩AD的發(fā)展或預(yù)防其發(fā)生。

2.5 防止Aβ形成低聚體或者增強(qiáng)其從大腦中清除

防止Aβ形成低聚體或者增強(qiáng)Aβ從大腦中清除Aβ1～42從產(chǎn)生到凝集的過程中，在不同的階段有不同的致病作用[5]，剛產(chǎn)生的可溶性寡聚體毒性最強(qiáng)，所以防止其形成低聚體或者增強(qiáng)它從大腦中清除是最有效的辦法。

3 結(jié)語

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人口老齡化日益加劇，AD的治療已經(jīng)成為當(dāng)今社會的一項(xiàng)重大課題。相關(guān)Aβ的研究，給AD的預(yù)防和治療帶來新的曙光，進(jìn)一步深入研究二者之間的關(guān)系是有意義的。雖然已經(jīng)做出了很多努力，但是尚未取得令人滿意的效果。很多研究仍在繼續(xù)探尋著治療的方案，有些研究還不能應(yīng)用于臨床治療，但已為治療提供了全新的觀念和方向。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2012.08.105