鮑舟君 王曄愷 李翊衛(wèi) 姚燕珍 安明和 方國(guó)安

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，是以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展并與氣道慢性非特異性炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前一致認(rèn)為氣道慢性非特異性炎癥是COPD的主要病理基礎(chǔ)，并且炎性細(xì)胞及其細(xì)胞因子在發(fā)病過(guò)程中起重要作用。本研究通過(guò)選取并檢測(cè)了3種感染相關(guān)的炎性細(xì)胞因子:白介素－6(interleukin－6，IL－6)、腫瘤壞死因子－α(tumor necrosis factorα，TNF－α)、α1－酸性糖蛋白(α1－acidglycoprottin，AAG)，以初步探討其與COPD疾病進(jìn)程及感染評(píng)估中的臨床價(jià)值。

材料與方法

1.臨床資料:隨機(jī)選取2009年9月～2010年9月筆者醫(yī)院呼吸內(nèi)科和重癥監(jiān)護(hù)室患者共72例(43例伴肺炎、48例未伴肺炎)，COPD診斷分級(jí)和肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)文獻(xiàn)，其中男性37例，女性35例，患者年齡46～80歲，平均年齡63.32± 16.55歲［1，2］。其包括單純肺炎患者組16例，COPD緩解期伴肺炎組16例，COPD緩解期未伴肺炎組12例，COPD急性加重期(以下簡(jiǎn)稱加重期)伴肺炎組11例，COPD急性加重期未伴肺炎組17例，另選擇同期筆者醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者19例作為對(duì)照組，男性10例，女性9例，年齡39～71歲，平均年齡56.41±13.28歲，已排除其他部位炎性疾病和其他器質(zhì)性疾病。6組人群性別分布與年齡經(jīng)χ2或F檢驗(yàn)顯示無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

2.治療方法:首先給予抗感染、合理氧療、控制心力衰竭、處理并發(fā)癥、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)COPD合并肺炎引發(fā)呼衰的部分患者在上述保守治療失敗的，選擇清醒、能配合治療、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、不需氣管插管保護(hù)氣道的、無(wú)急性面部創(chuàng)傷的患者，行無(wú)創(chuàng)性正壓通氣。

3.細(xì)胞因子檢測(cè)方法:患者治療前和對(duì)照組均于清晨空腹靜脈抽血2ml，2h內(nèi)分離血清，－80℃冷凍保存。IL－6、 TNF－α檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，試劑盒購(gòu)自上海晶美生物制品有限公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。AAG檢測(cè)采用免疫散射速率比濁法測(cè)定，儀器為IMMAGE雙光徑免疫濁度分析儀，由美國(guó)Beckman－coulter公司提供原裝試劑盒。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:將COPD分期和肺炎作為控制變量，對(duì)各組細(xì)胞因子表達(dá)量作雙因素協(xié)方差分析，IL－6、TNF－α、AAG對(duì)肺炎的診斷價(jià)值應(yīng)用ROC曲線分析，曲線下面積(AUC)、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)、Youden index(YI)由計(jì)算得出，以P＜0.05為具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.各組細(xì)胞因子表達(dá):雙因素方差分析校正模型成立(F=4.03，P＜0.05，表1)，伴肺炎患者中，加重期和緩解期IL－6、加重期 TNF－α、加重期AAG均高于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，加重期HPT、加重期SAA高于其緩解組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。未伴肺炎患者中，加重期IL－6、TNF－α、AAG和緩解期IL－6、TNF－α均高于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，加重期IL－6、TNF－α、AAG高于緩解期，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。伴肺炎患者中，除加重期AAG，其余均高于未伴肺炎患者中其相應(yīng)的組別，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2 IL－6、TNF－α、AAG對(duì)肺炎診斷價(jià)值:見(jiàn)表2、圖1，對(duì)43例肺炎患者和48例未患肺炎患者中IL－6、TNF－α、AAG的診斷價(jià)值做ROC曲線分析。TNF－α診斷界值(cut－off值)為131.00ng/L時(shí)，預(yù)測(cè)肺炎的ROC曲線下面積(AUC，0.928)和IL－6一樣，但其Youden指數(shù)(YI，0.821)最高。

表1 伴或未伴肺炎的COPD各分期細(xì)胞因子表達(dá)量

表2 IL－6、TNF－α、AAG對(duì)肺炎診斷價(jià)值的比較

圖1 IL－6、TNF－α、AAG對(duì)肺炎診斷的ROC曲線分析

討論

COPD是一種以氣流受限為特征的疾病，通常呈進(jìn)行性發(fā)展，不完全可逆，多與肺部對(duì)有害顆粒物或有害氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD行進(jìn)中，在肺的不同部位有巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(尤其是CD8+)和中性粒細(xì)胞的增多。激活的炎性細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括白三烯B4(LTB4)、IL－8、TNF－α和其他介質(zhì)，這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)［3，4］。除炎癥外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化作用也在COPD發(fā)病中起重要作用［5］。20世紀(jì)80年代以前，有學(xué)者認(rèn)為微生物感染是COPD的主要病因，但目前主流多傾向于是其次要病因。COPD伴感染尤其是兒童易引發(fā)肺功能的下降，并造成病情急性加重，而文獻(xiàn)［1］提示肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌可能是COPD急性發(fā)作的主要病原菌［6］。由于多數(shù)COPD急性加重由細(xì)菌感染引發(fā)，因此抗感染治療在COPD加重治療中具有重要地位。本研究顯示，未伴感染的COPD病程加重過(guò)程中，IL－6和TNF－α均存在顯著增高，尤其以急性加重期尤為明顯，說(shuō)明IL－6、TNF－α參與COPD的疾病進(jìn)展。

本研究還顯示，COPD伴肺炎中IL－6和TNF－α中的增幅遠(yuǎn)高于COPD疾病進(jìn)展的增幅，這可能是由于COPD伴肺炎中有感染引起的特異性急性炎癥和COPD引起的非特異性炎癥并存，且特異性急性炎癥引起的炎性因子增高幅度遠(yuǎn)高于COPD本身的非特異性炎癥所致［7］。ROC曲線顯示:TNF－α的曲線下面積(AUC)(0.928，95%可信區(qū)間為0.869～0.987)和IL－6的 AUC(0.928，95%可信區(qū)間: 0.875～0.982)均高于AAG的AUC(0.719，95%可信區(qū)間:0.606～0.833)，但TNF－α的Youden指數(shù)最高，說(shuō)明TNF－α對(duì)肺炎的診斷效能高于IL－6和AAG。雖然本研究中TNF－α對(duì)肺炎的敏感性較高，但國(guó)外報(bào)道都顯示TNF－α和COPD的疾病進(jìn)程呈正相關(guān)，且機(jī)體其他部位感染中能廣譜升高包括TNF－α在內(nèi)的多種炎性因子［8］。因此，臨床中使用TNF－α協(xié)助診斷COPD中的肺炎時(shí)需考慮COPD的疾病進(jìn)程并排除其他部位的炎癥影響，否則易造成干擾。

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2 Mathew JL，Patwari AK，Gupta P，et al.Acute respiratory infection and pneumonia in India:a systematic review of literature for advocacy and action:UNICEF－PHFI series on newborn and child health，India［J］.Indian Pediatr，2011，48(3):191－218

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