王曉芳 (武安市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 武安 056300)

急性冠脈綜合征(ACS)是多因素作用的動脈粥樣硬化性疾病，是由于不穩(wěn)定斑塊破裂出血，血栓形成，繼而造成冠脈阻塞和痙攣，導(dǎo)致動脈所灌注區(qū)域心肌嚴重缺血甚至壞死的綜合征。ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)。急性冠脈事件與斑塊的破裂和血栓形成密切相關(guān)，大量的流行病學(xué)和實驗證明炎癥在粥樣硬化和ACS中起了關(guān)鍵作用。ACS患者整個冠狀動脈系統(tǒng)都存在明顯的炎癥反應(yīng)，而不僅局限于梗死相關(guān)血管〔1〕。動脈粥樣硬化是一種與炎癥相關(guān)性疾病〔2〕。大量研究證實〔3〕，炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中起了重要作用，它促進粥樣斑塊形成、破裂，在心血管事件中扮演著重要的角色。ACS是炎癥觸發(fā)的斑塊破裂，炎癥反應(yīng)是ACS發(fā)生過程中的一個重要環(huán)節(jié)〔4〕。血細胞是存在于血液中的細胞，主要含下列三個部分：紅細胞：主要的功能是運送氧。白細胞(WBC)：主要扮演了免疫的角色。當(dāng)病菌侵入人體時，WBC能穿過毛細血管壁，集中到病菌入侵部位，將病菌包圍，吞噬。血小板：止血過程中起著重要作用。血細胞在急性冠脈綜合征發(fā)生、發(fā)展過程中均有重要意義。現(xiàn)就各種血細胞與ACS關(guān)系研究現(xiàn)狀綜述如下。

1WBC

WBC，是血液中的免疫細胞。它廣泛存在于血液、淋巴及淋巴外的組織中，有很強的遷移能力，是機體的一種必不可少的防御系統(tǒng)。血液中的WBC分為五種：淋巴細胞，嗜堿性粒細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞和單核細胞。當(dāng)機體存在炎癥或者出現(xiàn)一些其他疾病時，WBC計數(shù)及各種WBC所占的百分比均會相應(yīng)變化，因此，WBC計數(shù)及WBC分類計數(shù)在許多疾病的診斷及鑒別診斷中起著重要作用，尤其與炎癥性疾病有著密切的關(guān)系。ACS是一種與炎癥反映密切相關(guān)的疾病，在它的發(fā)生、發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)是一重要環(huán)節(jié)，炎癥可促使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，促進血小板聚集及血栓形成，在ACS的整個進程中發(fā)揮著重要的作用。而WBC是能夠反映機體炎癥狀態(tài)的一種重要的生物學(xué)標(biāo)志物，是最常用的一種炎性標(biāo)記物。炎癥反應(yīng)及其他的一些非炎癥性過程，如血管內(nèi)皮損傷等，均可激活WBC，使血液中的WBC計數(shù)升高。WBC是通過浸潤、聚集、表達黏附分子、產(chǎn)生細胞因子和誘導(dǎo)急性時相反應(yīng)蛋白等方式，與活化的血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞相互作用，直接影響小血管緊張度的調(diào)節(jié)、血管的收縮及激素類產(chǎn)物的修飾，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程起著重要促進作用〔5〕。

Barron等〔6〕研究通過比較冠心病患者及健康對照組的WBC計數(shù)及中性粒細胞計數(shù)，發(fā)現(xiàn)冠心病患者的WBC計數(shù)及中性粒細胞計數(shù)明顯高于健康對照組，并且WBC及中性粒細胞計數(shù)升高程度與冠心病患者的不良事件發(fā)生率密切相關(guān)。相關(guān)研究〔6～8〕發(fā)現(xiàn)冠心病患者病變急性期和病變嚴重時，WBC計數(shù)的升高更加明顯。大樣本ACS病例資料分析表明WBC計數(shù)是災(zāi)難性心血管事件的一個明確的預(yù)測因子〔9～13〕。同時也有研究表明WBC與冠心病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的機制可能是中性粒細胞和單核細胞黏附到冠脈內(nèi)皮細胞，同時激活并釋放活性物質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，血管內(nèi)皮損傷，繼之形成血栓，血管痙攣，心肌損傷〔14，15〕。以上均顯示W(wǎng)BC計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞比例的增高能反映冠狀動脈炎癥反應(yīng)和組織損傷的程度，對于冠脈病變嚴重程度及預(yù)后的判斷有一定的意義。

同時，研究發(fā)現(xiàn)〔16〕，AMI患者WBC升高的同時，淋巴細胞顯著降低，此與AMI患者處于應(yīng)激狀態(tài)，血液兒茶酚胺與糖皮質(zhì)激素等水平增高有關(guān)。Kyne等〔17〕報道，AMI患者中性粒細胞升高和淋巴細胞降低，對于早期心衰的出現(xiàn)有預(yù)測意義。對于淋巴細胞降低與冠心病的相關(guān)機制，研究〔18〕發(fā)現(xiàn)可能是外周免疫耐受失去平衡，從而使淋巴細胞參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，外周血T淋巴細胞及其亞群的絕對計數(shù)減少。淋巴細胞與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，淋巴細胞比例降低的程度有助于評估冠脈急性病變程度及冠脈狹窄支數(shù)。

近來，中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)與冠心病的關(guān)系也日益引起了學(xué)者的重視。研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)對于冠心病患者及冠狀動脈搭橋術(shù)后患者死亡率增加有一定的預(yù)測價值〔19，20〕。中性粒細胞/淋巴細胞計數(shù)比例在估測冠心病的嚴重程度及冠脈病變狹窄支數(shù)方面有一定的參考意義。單核細胞與ACS有關(guān)，嗜酸性粒細胞在對照組、UA組、AMI組呈升高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義〔19，20〕?？傊?，外周血 WBC的變化對于冠心病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

2 紅細胞

ACS臨床癥狀各異，但其病理生理改變卻相似，均與不穩(wěn)定斑塊的破裂和血栓形成密切相關(guān)，紅細胞是血栓的重要組成部分，參與了ACS的發(fā)生與發(fā)展，在ACS中有著重要的地位。

近年來，對于紅細胞分布寬度(RDW)的研究日益引起學(xué)者的重視。RDW是反映紅細胞大小離散程度的一種參數(shù)，是血細胞分析儀根據(jù)所測近萬個紅細胞體積計算出來變異系數(shù)(CV%)，是診斷和鑒別診斷貧血的常用指標(biāo)之一。既往它僅用于貧血的分類診斷及鑒別診斷。近來研究表明RDW是一種新型的心血管疾病危險標(biāo)記物，可獨立預(yù)測心衰、冠心病、腦卒中、肺動脈高壓及一般人群的死亡和心血管事件發(fā)生，與早先大量研究發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)標(biāo)記物超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、ProBNP和肌鈣蛋白(cTnI)〔21～24〕相比有經(jīng)濟、方便等優(yōu)點。Felker等〔25〕在分析了CHARM研究的相關(guān)實驗室數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)RDW與慢性心力衰竭患者的死亡率及再入院風(fēng)險獨立正相關(guān);Jackson等〔26〕對707例急性心衰患者中位隨訪421 d，其中212例死亡。單變量分析顯示，血紅蛋白及淋巴細胞水平降低、RDW水平增高、B型腦鈉肽(BNP)水平增高預(yù)示著急性心衰患者預(yù)后不良。多變量分析顯示，RDW、log〔BNP〕及WBC計數(shù)與急性心衰患者死亡率獨立相關(guān)。RDW可用于心衰患者的預(yù)后評估。目前，對于RDW與冠心病的關(guān)系也引起了重視。另一組研究CARE相關(guān)數(shù)據(jù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW也與冠心病患者的心血管事件的發(fā)生率有關(guān)〔27〕。Cavusoglu等〔28〕對389例因各種適應(yīng)證(包括ACS)行冠脈造影的非選擇性人群隨訪2年發(fā)現(xiàn)，在校正其他基線變量(包括血紅蛋白和心衰)以后，RDW是全因死亡強獨立預(yù)測因子。ACS組RDW顯著高于對照組，且AMI組顯著高于UA組，RDW和ACS的嚴重程度相關(guān)，可以作為是ACS診斷及臨床危險分層的參考指標(biāo);ACS患者中RDW與C反應(yīng)蛋白的升高具有相關(guān)性，RDW可能是機體炎癥水平的一個標(biāo)記，可作為一種新的炎性標(biāo)記物。

有學(xué)者認為RDW的增高可能反映了ACS的病理過程即血管的慢性炎癥。其相關(guān)機制可能是：①ACS患者血液中炎性細胞因子水平明顯升高并且活性增加，對紅細胞的生成起抑制作用;炎癥可直接影響紅細胞的壽命，可加速巨噬細胞對紅細胞的清除，縮短紅細胞的壽命;炎癥能夠抑制促紅細胞生成素(EPO)誘導(dǎo)的紅細胞成熟，增高RDW。②Fukuta等〔29〕研究則認為，神經(jīng)激素激活可能是RDW與不良臨床事件相關(guān)的一個中間機制。血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等縮血管神經(jīng)激素可以刺激BNP分泌，促進EPO合成，刺激紅細胞生成，因此，RDW與BNP相關(guān)可能與腎素血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起的紅細胞生成增多有關(guān)。換言之，RDW增高能夠一定程度反映神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活，從而對于預(yù)測CAD患者死亡風(fēng)險有一定的臨床意義。③ACS患者處于應(yīng)激狀態(tài)，同時為炎癥過程，血清中鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白的濃度均下降，鐵代謝影響，導(dǎo)致RDW升高。④ACS患者在應(yīng)激狀態(tài)下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎小管間質(zhì)細胞周圍氧分壓下降，導(dǎo)致EPO表達增多。以上均為RDW與心血管疾病相關(guān)的可能機制，確切機制目前尚未明確。ACS患者RDW升高可能是機體內(nèi)的炎癥狀態(tài)、鐵代謝障礙、氧化應(yīng)激、EPO表達增多等多種因素綜合作用的結(jié)果。

目前關(guān)于RDW與心血管不良預(yù)后相關(guān)的機制尚未明確，而且各項研究中對心血管事件有預(yù)測作用的RDW具體截斷值報道也不一致，可能還需要設(shè)計嚴謹?shù)?、大?guī)模的、前瞻性臨床研究去進一步探索及明確。

3 血小板

AMI包括急性ST段抬高(STE)型心肌梗死、急性非STE型心肌梗死。探討ACS的病理生理機制：STE-ACS患者的血栓富含纖維蛋白和紅細胞，紅色血栓為主，血管通常完全閉塞;NSTE-ACS患者的血栓富含血小板，白色血栓為主，血管通常未閉塞;而穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)一般無血栓形成，以血管狹窄為主。

易損斑塊的破裂、血小板聚集和繼發(fā)血栓形成是造成ACS的主要發(fā)病機制。分析ACS的病理生理機制，主要是血小板激活和凝血酶活化引起急性血栓形成。隨著不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂，暴露內(nèi)皮下黏附分子，繼之血小板趨附、激活，并通過血小板表面的糖蛋白Hb/ma(GPⅡb/ma)受體與纖維蛋白原結(jié)合，相互聯(lián)結(jié)形成血小板聚集物，導(dǎo)致血栓形成，血小板是血栓的重要組成部分。另外，大量報道亦表明ACS病人外周血中血小板活性增加、功能增強〔30，31〕;因此，ACS患者不穩(wěn)定斑塊破裂急性血栓形成過程中，血小板激活發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近來，有證據(jù)顯示，血小板在ACS過程中所起的作用，除了參與冠脈內(nèi)急性血栓形成之外，還可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)。激活的血小板可以與WBC直接黏附，同時其釋放的產(chǎn)物對ACS活性有一定影響。血小板的活化狀態(tài)和聚集度對于冠心病特別是ACS、冠脈介入治療及支架內(nèi)血栓形成等有非常重要的意義。

血小板的形態(tài)與功能在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。目前研究認為，在冠心病的發(fā)生及嚴重程度方面，體積大的血小板較體積小的血小板發(fā)揮更大的作用，具有更強的止血功能〔32～39〕;同時研究顯示，隨著血小板體積升高，AMI患者的溶栓效果較差〔37～40〕，且短期并發(fā)癥及惡性事件的發(fā)生率明顯升高〔38〕。血小板體積分布寬度(PDW)是血液分析機中全血計數(shù)的一個參數(shù)，它主要反映了循環(huán)中血小板體積的分布情況與離散程度;平均血小板體積(MPV)則反映了體內(nèi)血小板體積大小的總體情況以及骨髓中血小板生成情況;大血小板比率(P-LCR)反映了循環(huán)系統(tǒng)里大體積血小板的周轉(zhuǎn)情況。目前一些研究顯示，冠心病組與正常人群血小板計數(shù)相比較，無統(tǒng)計學(xué)差異;冠心病組與正常人群PDW、MPV及P-LCR相比升高，且有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。排除其他因素影響，發(fā)現(xiàn)PDW與冠心病發(fā)生及嚴重程度獨立相關(guān)。因此，PDW、MPV及PLCR是評估機體中血小板變化情況的較好指標(biāo)，是對于冠心病的診斷及臨床危險分層有重要臨床意義的參考因子。其相關(guān)機制仍不明確，可能如下：一方面，血小板形態(tài)和功能變化在冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板吸附、聚集、激活是ACS的一個關(guān)鍵步驟，激活后的血小板繼之釋放一些細胞顆粒和凝血因子如凝血酶等，共同刺激平滑肌細胞和單核細胞的增生和遷移〔41〕。同時，血小板激活后，花生四烯酸的合成隨之增加，導(dǎo)致前列腺素、血栓烷素、5羥色胺和白細胞三烯等活性因子的增加，這些活性因子有著很強的血管收縮作用和血小板聚集作用，可以加重冠脈收縮，加劇血管內(nèi)皮損壞、血栓形成，同時使血管內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)加強。此外，黏附在血管壁并激活后的血小板，能夠使更多的血小板趨附、聚集，使血管內(nèi)的血栓進一步擴大，血管損傷進一步加重。所以血小板的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能及代謝的變化與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及血栓的形成密切相關(guān);另一方面，冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，隨著血小板的激活、破壞增加、生存期縮短，血小板不斷的消耗，外周血循環(huán)中血小板減少，促使骨髓巨核細胞代償性增多，新生血小板的數(shù)量明顯增多，新生的血小板體積相對較大，同時含有更多的致密顆粒，能釋放更多凝血物質(zhì)〔42〕。血小板的激活、消耗、破壞，同時骨髓代償性增生新生血小板增多，導(dǎo)致血小板體積大小不一，分布不均的情況，PDW、MPV和PLCR相對升高，這三個指標(biāo)對于評價冠心病的發(fā)生及嚴重程度有一定的參考意義。

綜上所述，既往的傳統(tǒng)標(biāo)記物，如CTnI、hs-CRP、BNP作為ACS較好的預(yù)后預(yù)報指標(biāo)，檢查費用較高，有一定的時效性。血細胞的檢測客觀、有效、便宜、簡便。如能通過大規(guī)模臨床研究證實其與冠心病是否存在相關(guān)性，明確它的預(yù)測價值，可以相應(yīng)地為動脈粥樣硬化的干預(yù)治療提供了潛在的目標(biāo)。

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