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        藥用輔料磺丁基醚-β-環(huán)糊精在不同制劑中的應(yīng)用進(jìn)展

        2012-01-26 10:19:00曹雅培王靜曹德英河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院石家莊050017
        中國(guó)藥房 2012年1期
        關(guān)鍵詞:包合物刺激性咪達(dá)唑侖

        曹雅培,王靜,曹德英(河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,石家莊050017)

        環(huán)糊精(CD)是淀粉經(jīng)酶解環(huán)化后得到的6~12個(gè)葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀寡糖,擁有1個(gè)特殊的環(huán)狀中空?qǐng)A筒形結(jié)構(gòu),具有疏水的內(nèi)層和親水的外層。常見的CD有α-CD、β-CD、γ-CD 3種,其中以β-CD在水中溶解度最小,最易從水中析出結(jié)晶,故應(yīng)用較多。但β-CD由于水溶性小、腎毒性大、溶血作用強(qiáng)等缺點(diǎn),嚴(yán)重限制了其在藥學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。為了克服天然β-CD本身具有的缺點(diǎn),研究者發(fā)展了一系列β-CD的衍生物,主要分為甲基化或烷基化衍生物、羥烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等幾大類[1,2],其中2個(gè)重要的衍生物分別是羥丙基-β-CD(HP-β-CD)和磺丁基醚-β-CD(SBE-β-CD),二者均具有水溶性好、包合能力強(qiáng)、腎毒性低、溶血作用小、局部刺激性輕微及口服或注射安全等特點(diǎn)[3],在醫(yī)藥領(lǐng)域已受到廣泛重視。SBE-β-CD作為性能更為優(yōu)良的藥用輔料[1],現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)、外研究的熱點(diǎn)。為此,筆者對(duì)SBE-β-CD在不同制劑中的應(yīng)用進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述如下。

        1 SBE-β-CD的理化性質(zhì)

        SBE-β-CD是由β-CD與1,4-丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)得到的親水性β-CD衍生物。最常見的是取代度分別為4和7的SBE4-β-CD 與 SBE7-β-CD,后者商品名為 Captisol?。 SBE-β-CD為白色或類白色無定形固體粉末,在水中的溶解度大于700 mg·mL-1[4]。30%SBE-β-CD水溶液的pH值為5.4~6.8。SBE-β-CD經(jīng)口服后,以原型快速經(jīng)尿液排出,其清除率接近腎小球?yàn)V過率,主要分布在細(xì)胞外液,與血漿蛋白的結(jié)合率較低。在相同的濃度時(shí),SBE-β-CD溶血作用遠(yuǎn)小于β-CD,且腎毒性低,刺激性小[5]。

        2 SBE-β-CD在口服制劑中的應(yīng)用

        溶解度差是難溶性藥物口服生物利用度低的主要原因之一,SBE-β-CD可以作為包合材料與難溶性藥物形成包合物,從而提高難溶性藥物的溶解度,有利于增加口服生物利用度。此外,其還可增加藥物的穩(wěn)定性,減少藥物的刺激性,掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜赖取,F(xiàn)舉例如下。

        伊曲康唑(Itraconazole)是一種廣譜的抗真菌藥。由于水溶性差,其口服生物利用度較低。Brewster等[6]研究比較了β-CD(SBE-β-CD、HP-β-CD)與表面活性劑(如吐溫-20)對(duì)伊曲康唑的增溶及穩(wěn)定作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),SBE-β-CD和HP-β-CD對(duì)伊曲康唑的增溶效果比表面活性劑更顯著。伊曲康唑在0.25%(質(zhì)量濃度,W/V)的SBE-β-CD和HP-β-CD溶液中的溶解度分別為1 700、770 μg·mL-1,而在相同濃度的吐溫-20溶液中的溶解度為400 μg·mL-1。此外,β-CD對(duì)伊曲康唑的穩(wěn)定化作用也比表面活性劑顯著。伊曲康唑的SBE-β-CD、HP-β-CD和吐溫-20溶液在室溫下放置24 h,其溶解度下降程度有所不同,在SBE-β-CD溶液中,溶解度下降12.5%,HP-β-CD溶液中下降8%,而在表面活性劑中的溶解度下降了94%。

        酮洛芬(Ketoprofen)為芳基烷酸類化合物,具有鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用。由于其在水中幾乎不溶,故影響其臨床療效。Fukuda等[7]研究比較了β-CD及SBE-β-CD對(duì)酮洛芬的增溶作用。體外溶出試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),采用熱熔-擠出法制備的SBE-β-CD-酮洛芬包合物,在0.1 mol·L-1鹽酸溶液中,藥物在30 min時(shí)溶出達(dá)到91.6%,相同條件下的β-CD-酮洛芬的包合物中藥物在30 min時(shí)溶出為55.4%。結(jié)果表明,與β-CD相比,SBE-β-CD能更好地與酮洛芬形成穩(wěn)定的復(fù)合物,顯著地提高了酮洛芬的溶出速率,并有利于提高其生物利用度。

        達(dá)那唑(Danazol)是人工合成的一種甾體雜環(huán)化合物。由于水溶性很差,且口服首關(guān)效應(yīng)大,導(dǎo)致該藥的口服生物利用度很低。Ashwinkumar等[8]采用溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備了達(dá)那唑與不同取代度的SBE-β-CD的包合物。結(jié)果表明,達(dá)那唑與不同取代度的SBE-β-CD均能形成1∶1的包合物,相溶解度曲線呈AL型,且包合常數(shù)隨著取代度的增加而增加。體外溶出試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),達(dá)那唑-SBE-β-CD包合物中藥物在10 min時(shí)溶出85%以上,而二者的物理混合物中藥物在10 min時(shí)僅溶出15%。Jain等[9]制備了達(dá)那唑-SBE-β-CD包合物的口含片。在Beagle犬體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),口服該包合物口含片后,其絕對(duì)生物利用度為25%,而市售的達(dá)那唑普通片劑的絕對(duì)生物利用度僅為1.8%。由以上結(jié)果可見,達(dá)那唑經(jīng)SBE-β-CD包合后,不僅提高了溶出速率,而且提高了其生物利用度。

        3 SBE-β-CD在注射劑中的應(yīng)用

        SBE-β-CD不僅可以增加藥物的溶解度,提高藥物的穩(wěn)定性及安全性,而且可以減小注射劑對(duì)給藥部位的刺激性,使藥物快速地達(dá)到所需要的血藥濃度,延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間等。目前美國(guó)輝瑞公司已成功開發(fā)了以SBE-β-CD作為包合材料的抗精神病藥物齊拉西酮(Ziprasidone)的注射劑,并在美國(guó)、瑞典上市。SBE-β-CD具有安全性高、增溶與包合能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),作為注射用輔料有著廣闊的應(yīng)用前景。現(xiàn)舉例如下。

        芬太尼(Fentanyl)是一種合成類阿片受體激動(dòng)藥,屬于強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥,用于麻醉前、中、后的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛。由于口服時(shí)首關(guān)效應(yīng)大,一般用于注射給藥。Holvoet等[10]研究了SBE-β-CD和HP-β-CD作為賦形劑在提高注射用芬太尼效用上的潛力。結(jié)果發(fā)現(xiàn),這2種β-CD均能與芬太尼形成1∶1包合物,且藥物溶解度均隨著β-CD濃度的增加而增加。通過繪制相溶解度曲線,可選擇合適的β-CD濃度,使得注射液中游離藥物與被包合藥物同時(shí)存在。其中游離藥物劑量可以保證注射給藥的最低有效量,被包合的藥物作為藥物儲(chǔ)庫,緩慢地釋放藥物,從而達(dá)到長(zhǎng)效的目的。上述結(jié)果提示,用SBE-β-CD作為增溶劑與穩(wěn)定劑,有可能制備芬太尼的長(zhǎng)效注射劑。

        兩性霉素B(Amphotericin B,AmB)屬多烯類廣譜抗菌藥物,用于系統(tǒng)性真菌感染。注射用AmB毒性較大,長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致腎及循環(huán)系統(tǒng)損傷,限制了其臨床應(yīng)用。Chakraborty等[11]以水溶性β-CD衍生物(如SBE-β-CD、HP-β-CD等)為包合材料,與AmB制備成包合物。由于AmB能進(jìn)入β-CD的空腔內(nèi),即可以顯著地提高AmB的穩(wěn)定性。經(jīng)溶血試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),AmB原料藥在118 μg·mL-1時(shí),引起紅細(xì)胞100%溶血,而AmB-HP-β-CD包合物及AmB-SBE-β-CD包合物能引起紅細(xì)胞100%溶血的濃度分別為226、234 μg·mL-1,遠(yuǎn)大于AmB原料藥。以上的結(jié)果表明,AmB-SBE-β-CD制備的包合物注射液能增加AmB的穩(wěn)定性,提高用藥安全性,從而提高AmB在臨床上的治療窗。

        胺碘酮(Amiodarone)屬于Ⅲ類抗心律失常藥,被廣泛地用于治療心律失常。臨床應(yīng)用的胺碘酮注射液是以吐溫-80、苯甲醇等作為增溶劑,靜脈注射時(shí)容易引起低血壓。有報(bào)道[12]稱將胺碘酮與β-CD制備成包合物后,可減少胺碘酮注射液的低血壓效應(yīng),同時(shí)還能增加胺碘酮的溶解性。Cushing等[12]制備了胺碘酮-SBE-β-CD包合物,并比較了該包合物與胺碘酮注射液在Beagle犬體內(nèi)的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Beagle犬注射胺碘酮注射液后,平均主動(dòng)脈壓、心輸出量及心肌收縮力快速、顯著地減少;心率短暫性地有所增加,但不顯著;體循環(huán)血管阻力減少。而注射胺碘酮-SBE-β-CD包合物時(shí),沒有明顯的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。結(jié)果提示,采用SBE-β-CD作為增溶劑,可以制備更安全、有效的胺碘酮注射液,降低給藥后發(fā)生低血壓的危險(xiǎn)。

        4 SBE-β-CD在鼻腔給藥制劑中的應(yīng)用

        鼻腔給藥具有藥物吸收迅速、起效快、生物利用度高、給藥方便、易于被患者接受且可以避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn),目前已成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[13,14]。但是,由于鼻部藥物滲透率較低,鼻腔內(nèi)存在的許多酶能引起藥物降解以及鼻黏膜纖毛具有較強(qiáng)的清除功能等生理因素的存在,影響了藥物吸收[15]。SBE-β-CD應(yīng)用于鼻腔給藥制劑中,可以提高藥物的溶解性及穩(wěn)定性,增加鼻黏膜的滲透性,有利于提高藥物的生物利用度。現(xiàn)舉例如下。

        昂丹司瓊(Ondansetron)為一種高度選擇性的5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗藥,能抑制由化療和放療引起的惡心嘔吐。Cho等[16]以SBE-β-CD為增溶劑及穩(wěn)定劑制備了昂丹司瓊鼻腔給藥制劑。處方組成為昂丹司瓊濃度40 mg·mL-1、10%(W/V)SBE-β-CD、10%(W/V)聚乙二醇300(PEG300)、0.01%(W/V)氯化苯甲烴胺。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明,該制劑在35℃環(huán)境下,至少可保存18 d。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,鼻腔給藥、口服、靜脈注射昂丹司瓊的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0~2h)分別為(53.2±9.5)、(24.9±12.6)、(51.1±7.4)ng·h·mL-1。口服的絕對(duì)生物利用度為0.49%,而鼻腔給藥為1.04%,與口服相比提高了大約1倍。

        咪達(dá)唑侖(Midazolam)具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用,用于治療各種失眠癥、睡眠節(jié)律障礙。其水溶性較低僅5 mg·mL-1,臨床使用的注射劑中需加入潛溶劑,注射后不僅會(huì)出現(xiàn)疼痛、刺激性等不適反應(yīng),而且由于溶解度較低,藥物會(huì)以沉淀的形式析出,從而影響咪達(dá)唑侖注射劑的效用[14]。Loftsson等[17]比較了不同的β-CD(SBE-β-CD、HP-β-CD、二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD))對(duì)其溶解度和穩(wěn)定性的影響。研究發(fā)現(xiàn),SBE-β-CD對(duì)咪達(dá)唑侖的增溶效果最好,且二者能以1∶1形成包合物。穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):(1)高溫試驗(yàn):咪達(dá)唑侖鼻腔噴霧溶液密封后,于121℃的高壓滅菌器中放置40 min,冷卻至室溫,經(jīng)0.45 μm濾膜過濾,采用高效液相色譜法測(cè)定咪達(dá)唑侖的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)含量無顯著減少,說明該制劑對(duì)高溫穩(wěn)定;(2)6次循環(huán)高溫試驗(yàn):咪達(dá)唑侖鼻腔噴霧溶液密封后,于121℃的高壓滅菌器中放置20 min,冷卻至室溫,再進(jìn)行下次加熱,循環(huán)6次后,采用高效液相色譜法測(cè)定咪達(dá)唑侖的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)含量無減少,說明循環(huán)高溫對(duì)該制劑的穩(wěn)定性無影響;(3)長(zhǎng)期試驗(yàn):咪達(dá)唑侖鼻腔噴霧溶液密封后,于暗處室溫下放置12個(gè)月,于規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣,采用高效液相色譜法測(cè)定咪達(dá)唑侖的含量,結(jié)果表明,室溫下咪達(dá)唑侖含量降低95%所需要的時(shí)間超過2年。人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究選用6名志愿者,隨機(jī)分為2組,一組給予咪達(dá)唑侖鼻腔噴霧劑(0.06 mg·kg-1),另一組靜脈注射咪達(dá)唑侖2 mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn),咪達(dá)唑侖鼻腔噴霧劑對(duì)鼻腔的刺激性輕微,且給藥后藥物迅速吸收,達(dá)峰時(shí)間tmax為(15±2)min,消除半衰期t1/2β為(2.2±0.3)h,絕對(duì)生物利用度為(73±7)%。

        5 SBE-β-CD在眼用制劑中的應(yīng)用

        大多數(shù)藥物在眼部的生物利用度較低,主要原因是由于引流和淚液稀釋沖洗導(dǎo)致角膜前的藥物快速、大量的損失。SBE-β-CD與刺激性藥物包合,可掩蓋其刺激性,增加藥物角膜透過率,提高生物利用度,同時(shí)還可置換對(duì)眼組織有刺激性的輔料。研究[18]考察比較了不同的CD衍生物對(duì)角膜上皮細(xì)胞的毒性大小為:α-CD>DM-β-CD>SBE-β-CD≈HP-β-CD>γ-CD,且CD衍生物的細(xì)胞毒性均小于常用眼用制劑賦形劑,如苯扎溴銨、聚乙烯醇等。現(xiàn)舉例如下。

        O,O′-(1,4-xylylene)bispilocarpic acid diesters為毛果蕓香堿(Pilocarpine)的前體藥物,具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣的作用,主要用于治療青光眼引起的低眼壓。該前體藥物提高了其在眼部使用的生物利用度,但由于對(duì)眼睛的刺激性較大,使其臨床應(yīng)用受限。Saarinen-Savolainen等[19]研究了SBE-β-CD、HP-β-CD對(duì)毛果蕓香堿前體藥物的包合作用。研究發(fā)現(xiàn),在pH7.4的緩沖液中,毛果蕓香堿前體藥物與HP-β-CD可形成1∶1或1∶2包合物,而與SBE-β-CD形成1∶1包合物。溶血試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),這2種β-CD均能減少前體藥物溶液的表面活性,從而使溶血作用降低了3~10倍。此外,Jarho等[20]還發(fā)現(xiàn),該藥滴眼劑處方中加入SBE-β-CD后,還能顯著地減少藥物對(duì)兔眼的刺激性,其原因可能是由于包合物能在眼部緩慢釋放藥物,降低了局部藥物濃度,減少由于藥物快速吸收或析出沉淀而導(dǎo)致的對(duì)眼睛的刺激。

        巴洛沙星(Balofloxacin)為氟喹諾酮類抗菌藥物,可溶于水,但在水中的溶解度受pH值影響顯著,在酸性條件下更易溶解。由于滴眼劑對(duì)pH值與滲透壓均有嚴(yán)格的要求,因此要在滴眼劑中加入增溶劑,以增加巴洛沙星的溶解度。張曉穎等[21]在滴眼劑處方中加入SBE-β-CD作為增溶劑,并研究了該制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性與對(duì)眼部的刺激性。穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在強(qiáng)光照試驗(yàn)中,處方中含有SBE-β-CD的巴洛沙星滴眼液中的有關(guān)物質(zhì)無顯著變化,而不含SBE-β-CD的滴眼液中的有關(guān)物質(zhì)含量有所增加,由0 d的(0.12±0.02)%增加至10 d時(shí)的(0.35±0.05)%??梢姡琒BE-β-CD可以有效地增加巴洛沙星的光穩(wěn)定性。同時(shí),家兔眼部的刺激性實(shí)驗(yàn)表明,處方中加入SBE-β-CD可顯著增加巴洛沙星滴眼液的生物相容性,減少對(duì)兔眼的刺激性。以上的結(jié)果提示,以SBE-β-CD作為增溶劑及穩(wěn)定劑,有可能在眼睛可耐受的pH環(huán)境下制備成一種穩(wěn)定性好、刺激性小的滴眼劑。

        6 SBE-β-CD在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用

        CD在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用已經(jīng)受到越來越多的國(guó)內(nèi)、外研究者的青睞。但是目前CD很難單獨(dú)作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑,需要與其他常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑合用,起到輔助藥物經(jīng)皮吸收的作用[22]。SBE-β-CD應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑中,可以增加藥物的經(jīng)皮滲透性,從而提高生物利用度,提高藥物的溶解性及穩(wěn)定性,防止揮發(fā)性成分的散失,掩蓋不良?xì)馕兜取,F(xiàn)舉例如下。

        丁苯羥酸(Bufexamac)為非甾體類抗炎藥物,臨床上可用于治療皮膚疾患。由于丁苯羥酸對(duì)光敏感,經(jīng)皮給藥時(shí)容易引起皮膚光敏反應(yīng),對(duì)皮膚造成傷害。Seto等[23]就以SBE-β-CD作為包合材料,制備了SBE-β-CD-丁苯羥酸包合物,以期望提高其光穩(wěn)定性,降低光毒性。研究發(fā)現(xiàn),丁苯羥酸與SBE-β-CD以1∶1形成包合物,當(dāng)SBE-β-CD濃度超過20 μmol·L-1時(shí),丁苯羥酸在SBE-β-CD溶液中的降解常數(shù)比丁苯羥酸溶液降低了30%,表明二者形成包合物后可以顯著地提高丁苯羥酸的光穩(wěn)定性,有效地減少光降解物質(zhì),提高臨床用藥的安全性。

        7 展望

        SBE-β-CD作為一種新型的藥用輔料,具有其他CD衍生物無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。由于SBE-β-CD帶有負(fù)電荷,與帶正電荷的藥物具有特殊的親和力,可以更好地增加藥物溶解度,提高藥物生物利用度。目前,SBE-β-CD在口服制劑、注射劑、鼻腔給藥制劑、眼用制劑、經(jīng)皮給藥制劑等方面已有較好的應(yīng)用。但增加藥物溶解性及穩(wěn)定性的同時(shí),可能也存在會(huì)降低藥物效用的缺點(diǎn)。如經(jīng)皮給藥的某些藥物,與SBE-β-CD形成包合物后,使用時(shí)不但不能起到促進(jìn)表皮藥物吸收的作用,甚至還可能阻礙皮膚深層對(duì)藥物的吸收[24]。因此,如何克服這一缺陷,有待進(jìn)一步的研究探討。

        另外,由于SBE-β-CD對(duì)于可質(zhì)子化的手性化合物常常表現(xiàn)出優(yōu)異的手性分離能力,在國(guó)內(nèi)、外已廣泛地作為手性添加劑應(yīng)用于毛細(xì)管電泳、手性膜拆分及手性液相色譜等手性分離技術(shù)中[25~27]。相信隨著對(duì)SBE-β-CD研究的不斷深入,其在藥學(xué)中的應(yīng)用也會(huì)越來越廣泛。

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