黃慧琳 葛媛媛 冷吉燕 付 軍 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

不對稱二甲基精氨酸(ADMA)是精氨酸甲基化衍生物，由甲基化蛋白生理降解而成。ADMA是主要的內(nèi)源性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，該酶為合成一氧化氮(NO)所需，具有重要的抗動脈粥樣硬化特性。血漿ADMA濃度升高會造成NO合成受損，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化性血管疾病。

1 ADMA的合成與代謝

1.1 ADMA的生物合成 二甲基精氨酸(DMA)是由含甲基化精氨酸殘基的蛋白水解產(chǎn)生，蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT)是催化該反應(yīng)的關(guān)鍵酶，S－腺苷甲硫氨酸(SAM)充當(dāng)甲基供體。在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，PRMT有兩種類型:PRMT－1和PRMT－2。PRMT－1甲基化組蛋白和核內(nèi) RNA－結(jié)合蛋白生成NG－單甲基－L－精氨酸(NG－monomethyl－L－arginine，L－NMMA) 和ADMA;PRMT－2僅甲基化髓磷脂主要蛋白產(chǎn)生L－NMMA和對稱性 DMA(symmetric dimethylarginine，SDMA)。L－NMMA 和ADMA均能降低NOS的活性，但SDMA對NOS沒有效應(yīng)。天然或氧化低密度脂蛋白增加血管內(nèi)皮細(xì)胞ADMA的釋放，可能是通過上調(diào)依賴SAM的甲基轉(zhuǎn)移酶基因的表達(dá)〔1〕。

1.2 ADMA的代謝 大約5%ADMA通過腎臟以原型排出，大部分ADMA在DMA二甲基氨基酸水解酶(DDAH)的作用下代謝為瓜氨酸(citrul－line)和DMA。因此，DDAH活性對調(diào)節(jié)血漿ADMA的水平起著重要的作用，任何導(dǎo)致DDAH活性降低的因素均可引起血漿 ADMA濃度的升高。血漿低密度脂蛋白膽固醇、半胱氨酸、血糖濃度的升高和炎癥反應(yīng)等可通過抑制DDAH的活性，減少 ADMA的降解，而使其血漿濃度升高〔2〕。在腎臟、胰腺、肝臟、腦、主動脈、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)有DDAH活性，抑制DDAH活性可引起血管收縮。DDAH有兩種亞型:DDAH－1和 DDAH－2。DDAH－1主要分布于神經(jīng)型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)表達(dá)占優(yōu)勢的組織中，如大腦和腎臟，而DDAH－2主要分布在有著高表達(dá)的內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的組織，如心血管，胎盤和腎臟。

2 ADMA與血管內(nèi)皮功能障礙

NO是內(nèi)皮細(xì)胞在NOS內(nèi)皮細(xì)胞亞型的作用下產(chǎn)生的，是內(nèi)皮對剪應(yīng)力的應(yīng)激反應(yīng)釋放的血管張力調(diào)節(jié)因子，并且在血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)中起重要作用。除了誘導(dǎo)血管擴張，NO還抑制血小板聚集、單核細(xì)胞和白細(xì)胞向血管內(nèi)皮黏附、平滑肌細(xì)胞增殖、低密度脂蛋白氧化。eNO還通過抑制黏附分子和趨化因子的表達(dá)及活性而抑制血管炎癥?？傊@些作用使得NO成為一個重要的內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化分子。ADMA通過抑制NO的產(chǎn)生導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。在一項隨機、雙盲、對照研究中，通過測定肱動脈血流介導(dǎo)的擴張、血清ADMA水平，將49位高膽固醇血癥者與正常膽固醇水平人進行內(nèi)皮功能的比較。高膽固醇血癥患者伴有內(nèi)皮功能損傷、ADMA水平增高。ADMA水平與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能呈負(fù)相關(guān)。Perticone等〔3〕研究了原發(fā)性高血壓人群血清ADMA水平與血管內(nèi)皮功能之間的關(guān)系，高血壓患者伴有肱動脈血流介導(dǎo)的擴張功能損傷及ADMA水平增高，肱動脈血流介導(dǎo)的擴張與ADMA水平呈獨立負(fù)相關(guān)。

3 ADMA和高膽固醇血癥

經(jīng)飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥猴子，其血清ADMA濃度增加了約2倍，且與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān);在人類，血清ADMA濃度與膽固醇濃度呈正相關(guān)，也與總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比例密切相關(guān)〔4〕。有研究〔5〕顯示，氟伐他汀80 mg/d或瑞舒伐他汀10 mg/d的降脂治療后呈現(xiàn)出ADMA濃度的降低及血流介導(dǎo)的血管擴張增強。但也有研究〔6〕顯示，他汀類藥物治療并不能使ADMA濃度降低，盡管顯著降低了膽固醇濃度。對他汀類藥物的反應(yīng)，在血管內(nèi)皮功能方面，可能會受到基礎(chǔ)ADMA濃度的影響，較高基礎(chǔ)濃度的ADMA預(yù)測他汀類藥物對血管內(nèi)皮功能的影響較小〔7〕。這個有趣的發(fā)現(xiàn)表明ADMA可能能夠阻止所謂“多效”的他汀類藥物的影響，其中包括上調(diào)eNOS。因此，個體對他汀類藥物的反應(yīng)取決于他們體內(nèi)ADMA的濃度，暗示ADMA有著更為復(fù)雜的作用。

4 ADMA和頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)

CIMT已被證明是預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的替代指標(biāo)。ADMA與CIMT顯著相關(guān)，并獨立預(yù)測其發(fā)展〔8〕。在一項922名成人患者的預(yù)防研究中顯示，即使在校正其他心血管危險因素如C－反應(yīng)蛋白、腎功能后，ADMA能顯著預(yù)測CIMT，但不能預(yù)測脈搏傳導(dǎo)速度、血壓及血流動力學(xué)異常〔9〕。Kocak等〔10〕發(fā)現(xiàn)，腹膜透析患者在未知是否伴有動脈粥樣硬化疾病的情況下呈現(xiàn)較高ADMA水平，且在這些個體中ADMA水平與CIMT呈顯著正相關(guān)。國內(nèi)，李新等〔11〕觀察了69例血液透析(HD)患者和35名年齡匹配的健康對照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊組血漿ADMA濃度明顯高于IMT增厚組和頸動脈正常組，提示HD患者動脈粥樣硬化病變與血漿ADMA濃度有關(guān)，血漿ADMA在頸動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

5 ADMA和高血壓

在原發(fā)性高血壓人群中，ADMA濃度超過健康對照組兩倍，并與尿中NO代謝產(chǎn)物水平降低有關(guān)，并且ADMA濃度與高血壓患者血管內(nèi)皮功能標(biāo)志有關(guān)〔12〕。一些研究〔13〕證實，短期的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑治療可降低患者ADMA濃度12% ～20%，包括原發(fā)性高血壓患者，胰島素抵抗患者，糖尿病患者和慢性腎臟病患者(CKD)。血管緊張素受體阻斷藥產(chǎn)生類似減少ADMA濃度的作用，并能改善血管功能，這可能在某種程度上與抑制氧化應(yīng)激影響如脂質(zhì)過氧化及恢復(fù)DDAH活性有關(guān)〔14〕，這可能解釋了ACE抑制劑對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護作用。

6 ADMA與冠心病

ADMA使內(nèi)皮細(xì)胞合成NO減少，內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)降低，NO抗黏附能力下降，單核細(xì)胞和粒細(xì)胞向內(nèi)皮黏附，平滑肌增殖，血管超氧自由基生成增多，血小板聚集等，導(dǎo)致粥樣斑塊的形成和發(fā)展。馮薇等〔15〕在研究冠心病患者ADMA與CIMT關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿ADMA濃度較正常對照組升高〔(1.17 ± 0.32) μmol/L和(0.45 ±0.04)μmol/L，P＜0.01〕，并且ADMA的濃度與動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。游詠等〔16〕通過研究不同程度冠狀動脈狹窄患者的血清ADMA水平發(fā)現(xiàn)，單支、雙支、多支冠狀動脈狹窄組ADMA濃度高于對照組(冠脈造影陰性)(P＜0.01)，多支病變組血清ADMA濃度高于單、雙支病變組(P＜0.01)。此外，冠狀血管存在ADMA濃度梯度，動脈粥樣硬化斑塊遠(yuǎn)端ADMA 濃度明顯高于近段(分別是 2.39，1.52 μmol/L)〔17〕。一個健康非吸煙的男性巢式病例對照研究表明，調(diào)整其他因素后，ADMA濃度最高的前三分之一(＞0.62 μmol/L)急性冠脈事件的發(fā)生率增加近4倍〔18〕。

7 ADMA與心力衰竭

自從ADMA被證實抑制NO的合成，它在心臟中的作用，尤其是在(冠心病)血管功能障礙方面得到廣泛研究。在各種心臟疾病中(包括急性冠脈綜合征、持續(xù)性房顫、充血性心力衰竭、心源性休克等)均發(fā)現(xiàn)ADMA水平升高。更重要的是，ADMA被認(rèn)為對心力衰竭患者和危重病人的病情進展及死亡率有預(yù)知能力〔19〕。此外，輸入ADMA會使冠狀動脈松弛受損，誘發(fā)心肌重構(gòu)，心功能下降，并導(dǎo)致心肌缺血〔20〕?？傮w而言，許多研究表明ADMA可引起許多不利影響，這些不利影響主要是NO有效性減少的結(jié)果，干擾血管舒張和抗血栓、抗炎、抗凋亡活動，從而整體誘發(fā)心功能不全。此外，ADMA能夠解耦聯(lián)NOS，使得NOS成為超氧自由基的來源而不是產(chǎn)生NO，輸入ADMA能增加超氧歧化物的產(chǎn)生。NOS解耦聯(lián)后增加活性氧的產(chǎn)生并抑制DDAH的活性，并可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞成分如興奮－收縮藕聯(lián)關(guān)鍵蛋白質(zhì)氧化〔21〕，它也可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞對死亡的敏感性增加，最終導(dǎo)致心功能不全。

NO的發(fā)現(xiàn)對了解血管內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)特點起了重大的突破性作用，因此，一種可以影響其生產(chǎn)的內(nèi)源性分子的發(fā)現(xiàn)也是非常重要的?，F(xiàn)在有大量的證據(jù)證明ADMA可以成為心血管疾病的標(biāo)記。然而，盡管許多前瞻性研究表明，ADMA對心血管事件和死亡率有著強大的預(yù)測能力，但是尚未建立一個有用的臨床測量指標(biāo)。這有兩個原因:一是對何謂“正常”濃度以及與濃度增加相關(guān)的風(fēng)險程度均一直存在很大的不確定性，難以量化，此外，臨床上ADMA濃度的顯著增加可能會被視為還在“正常”的范圍內(nèi);其次，更重要的是，目前還沒有可用的專門調(diào)節(jié)ADMA濃度的治療方法。然而，良好的藥物治療如二甲雙胍、羅格列酮、胰島素、他汀類藥物和ACE抑制劑，可降低ADMA濃度，并可能會提供一些這些藥物發(fā)揮其有益作用的線索。所以，作為能改善心血管風(fēng)險評估手段的ADMA，進一步評估其作用將會令人關(guān)注，特別是考慮到其預(yù)后意義。

未來的研究很可能把重點放在DDAH和PRMT這兩種酶以及決定一個人ADMA濃度的遺傳學(xué)上，這將增加對ADMA作用的認(rèn)識，并提供潛在的治療靶點。

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