張安靜，白玉龍,2

N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體是一種離子型谷氨酸受體，廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)神經元突觸，不僅參與興奮性突觸傳遞、突觸可塑性、神經元長時程增強(long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term depression,LTD)等神經功能活動，而且在腦缺血、慢性疼痛、帕金森病、精神分裂癥等眾多神經系統(tǒng)疾病中也起至關重要的作用。本文就NMDA受體在腦缺血中的作用以及運動訓練的影響進行綜述。

1 NMDA受體概述

1.1 組成 NMDA受體是由不同亞單位共同組成的異聚體，目前發(fā)現(xiàn)其共有7個亞單位，分別是NR1亞單位、4種NR2亞單位(NR2A、NR2B、NR2C、NR2D)以及2種NR3亞單位(NR3A、NR3B)。NR1是NMDA受體復合物的功能性亞單位，為實現(xiàn)該受體離子通道的功能所必須；NR2是調節(jié)亞單位，對整個受體通道的功能進行修飾調節(jié)；單純NR2對激動劑無反應，只有與NR1組合才能表現(xiàn)出活性。NR1和NR2兩個亞單位構成的四聚體復合物共同圍繞成NMDA受體離子通道。NR3亞單位單獨也不能形成有功能的受體，必須與NR1/2的復合體相連接才能發(fā)揮作用[1]。

1.2 分布 NMDA受體是一種特殊的離子通道蛋白，主要分布于大腦皮層、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干的突觸后膜[2]。NR1亞單位在大鼠中樞神經系統(tǒng)廣泛分布；而4種NR2亞基在各腦區(qū)的表達不一致，不同的NR2可與NR1組成不同的NMDA受體亞型，產生不同的生理學效應，其中NR2A和NR2B多分布在前腦；NR3主要存在于中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育過程中，NR3A的蛋白表達在動物出生后2周內明顯下降，NR3B可見于成年鼠，主要分布于脊髓、腦橋和延髓的運動神經元[3]。

1.3 生理功能

1.3.1 中樞神經系統(tǒng)發(fā)育 在腦發(fā)育過程中，神經元的發(fā)生、定位、分化以及神經環(huán)路的形成均受到精細的調控，任何遺傳或環(huán)境因素都可能在這個時期對大腦的發(fā)育造成深遠影響。屬于離子型受體的NMDA受體對于腦發(fā)育過程中神經元的存活發(fā)揮至關重要的作用：如果NMDA受體接受到適當程度的刺激，該神經元就得以存活；如果去除對NMDA受體的刺激，只需幾個小時該神經元就可發(fā)生凋亡。腦內NMDA受體密度在動物發(fā)育不同時期有明顯的差異，且神經元對NMDA受體活動的敏感性隨腦發(fā)育的階段不同而變化。大鼠NMDA受體表達在幼年期高于成年期，并出現(xiàn)一過性的高峰期，主要在生后2周內出現(xiàn)。大鼠海馬CA區(qū)，NMDA受體對谷氨酸的結合力從出生后第4~l3天迅速上升，越過成年的兩倍，第28天下降至成年水平[4]。

1.3.2 對學習和記憶的調節(jié) NMDA受體通過調節(jié)Ca2+的內流而保持神經元正常的生理功能，在LTP誘導和維持過程中起重要作用。誘導LTP的兩個主要因素是強直刺激頻率和強度：一定強度的刺激可提高單個刺激引起的興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)的幅度；而一定頻率的刺激可使EPSP產生疊加效應，結果使突觸后膜的去極化達到一定強度，使位于NMDA受體通道內阻止Ca2+內流的Mg2+移開[5]。這樣，當神經遞質谷氨酸與NMDA受體結合后，受體通道打開，Ca2+內流，激活鈣調蛋白激酶、環(huán)單磷酸腺苷依賴性蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等激酶，它們進而活化環(huán)單磷酸腺苷反應結合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)，啟動一系列生化反應和基因轉錄，誘導和維持LTP[6-7]。

2 NMDA受體與腦缺血的關系

在正常生理條件下，適量的谷氨酸激活NMDA受體，使Ca2+內流入神經細胞，并作為第二信使介導細胞內信號的傳遞，促進CREB磷酸化，從而調控基因的表達和突觸可塑性。而在病理狀態(tài)下，如腦缺血時，谷氨酸大量釋放，使過量的Ca2+內流，產生興奮性毒性：激活蛋白酶和核酸內切酶，促進NO和自由基的產生，使線粒體膜滲透性發(fā)生改變，從而導致神經元的損傷或死亡[8]。NMDA受體介導的神經興奮性毒性在缺血性腦損傷中起重要作用，其中NR2A、NR2B受體亞單位是參與介導缺血性腦損傷的關鍵受體。有文獻報道，NR2A、NR2B在缺血神經元死亡和缺血耐受方面扮演了不同的角色[9]。

2.1 NR2A 腦缺血后，通過激活突觸或突觸外的NR2A受體促進神經元修復，可以起到腦保護作用[8]。缺血發(fā)作后4 h，注射甘氨酸激活NR2A受體介導的細胞存活通路，可顯著減輕缺血性腦損傷[10]；而給予它的拮抗劑NVP-AAM077后，神經元死亡明顯增加，缺血耐受作用消失[8]。Wistar大鼠缺血再灌注3 h后，皮層NR2A受體mRNA表達上調，同時伴隨NR2A受體免疫活性增強；6 h后，在缺血半暗帶可以觀察到NR2A受體mRNA表達明顯增高；再灌注24 h后回到基線水平[10]。這表明NR2A受體的腦保護作用有一定時限性。

2.2 NR2B 腦缺血后，NR2B受體過度激活會產生興奮毒性作用，導致神經元凋亡；而NR2B受體拮抗劑艾芬地爾(ifenprodil)則能明顯減少腦缺血引起的神經元死亡，提高腦保護作用[9]，但僅在缺血發(fā)作前給予才能有效阻斷NR2B受體介導的神經元死亡，減少梗死灶體積[11]。Montori等發(fā)現(xiàn)，短暫性全腦缺血大鼠海馬區(qū)NR2A、NR2B受體mRNA表達量明顯下降，以NR2B受體更為明顯[12]，這可能是神經元通過下調NMDA受體數量來減輕谷氨酸對神經元的興奮毒性作用。NR2B蛋白質和mRNA在正常大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及齒狀回的免疫反應強度存在明顯差異，CA1區(qū)最強，CA3區(qū)次之，齒狀回著色較弱[13]。這種基礎性高表達可能是海馬CA1區(qū)對缺血損傷敏感的原因之一。

3 運動訓練對NMDA受體的影響

運動訓練作為一種行為干預手段可以促進腦部損傷修復，這已被人們廣泛接受。運動不僅可以促進突觸可塑性的發(fā)展，而且可以提供正確的感覺輸入，誘發(fā)正常的運動反應輸出。腦功能成像顯示，強制性運動訓練可以促進梗死灶周圍皮層功能重組[14]。從分子水平上，運動可能影響了腦部的谷氨酸體系。

經過1周中低強度跑臺訓練，可觀察到大鼠海馬NMDA受體表達量顯著提高，且神經再生現(xiàn)象明顯[15-16]；但對NMDA受體基因敲除的小鼠，即使經過3周運動訓練，其海馬區(qū)域仍觀察不到神經再生現(xiàn)象[17]。有學者發(fā)現(xiàn)，經過1個月隨意運動，正常小鼠腦部谷氨酸相關蛋白含量提高，其中磷酸化NMDA受體明顯升高：磷酸化NMDAR1(150%)、磷酸化NMDAR2B(183%)[18]。動態(tài)觀察顯示，至少2周的預運動訓練對隨后發(fā)生的腦缺血及再灌注期間腦區(qū)內興奮性氨基酸遞質的過度釋放有一定的抑制作用[19]。另外，預運動可以有效減少缺血后NR2B以及代謝性谷氨酸受體mRNA表達水平[20]。但缺血后給予運動訓練對腦組織中NMDA受體表達量會產生怎樣的影響，目前尚未見報道。

4 結語與展望

NMDA受體在腦缺血損傷中起重要作用：介導過量Ca2+內流，激活蛋白酶和核酸內切酶，促進NO和自由基的產生，使線粒體膜滲透性發(fā)生改變，從而誘導神經元的損傷或死亡[21]。運動訓練對正常動物腦組織中NMDA受體的活化作用明顯；腦卒中前的運動訓練也可以影響到腦部NMDA受體及基因的表達水平，從而在缺血性腦損傷早期起到一定的保護作用。但缺血后運動訓練對腦組織中NMDA受體表達量會產生怎樣的影響還需要進一步的研究。

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