林玉仙，熊建華，周曙華，陳媛媛（溫州市第三人民醫(yī)院藥劑科，浙江溫州 325000）

外傷后癲癇是顱腦外傷后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可危及生命，需及時(shí)診斷救治。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，外傷后癲癇根據(jù)受傷后的時(shí)間、年齡、嚴(yán)重程度不同，其發(fā)生率為4.4%～53.0%[1]，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。當(dāng)前，外傷后癲癇已引起醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注，臨床上針對該疾病主要采取藥物治療。筆者對我院1例顱腦外傷并發(fā)癲癇的病例用藥進(jìn)行分析，旨在為臨床醫(yī)師對癲癇患者合理用藥提供參考。

1 病例摘要

患者，男性，58歲，因“摔倒致頭部受傷神志不清7 h”于2010年11月20日入院。否認(rèn)既往有高血壓、糖尿病、肺結(jié)核、肝炎等病史。查體：血壓（BP）220/113 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），脈搏（P）101次/min，自主呼吸稍差，氣管插管給氧下氧飽和度基本正常，神志昏迷，格拉斯哥昏迷評分（GCS）計(jì)5分，兩側(cè)眼球固定，左側(cè)瞳孔直徑約4 mm，右側(cè)瞳孔直徑5 mm，對光反射均消失，頸抗，四肢未見明顯自主活動(dòng)，兩側(cè)病理征未引出，心肺聽診（－），腹軟。輔助檢查：頭顱CT示右側(cè)額顳頂枕部硬膜下血腫；右側(cè)額顳葉腦內(nèi)血腫；蛛網(wǎng)膜下腔出血；頭皮血腫。初步診斷：閉合性顱腦損傷（特重型）；右側(cè)額顳頂枕部硬膜下血腫；右側(cè)額顳葉腦內(nèi)血腫；蛛網(wǎng)膜下腔出血；頭皮血腫。行“開顱血腫清除+去骨板減壓術(shù)”，并予以抗感染和抗癲癇藥等對癥治療。

2 病程進(jìn)展及用藥情況

患者于2010年11月20日急診在全身麻醉下行“右額顳頂開顱血腫清除+去骨板減壓術(shù)”，手術(shù)順利，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，昏迷狀態(tài)。術(shù)后予抗菌藥抗感染及護(hù)腦、脫水、抑酸、醒腦治療。頭孢硫脒鈉2.0 g，q8h，靜脈滴注抗炎治療；尼莫地平片60 mg，tid，鼻飼改善腦血管痙攣。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）13.6×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分率（N%）：91.4%，淋巴細(xì)胞百分比（LY%）：5.7%，血紅蛋白（Hbg）111 g·L－1，總膽紅素（TB）30.6 μmol·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）30 U·L－1，天冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）52 U·L－1。

2010年11年22 日，轉(zhuǎn)入腦外科，繼續(xù)護(hù)腦、脫水、抑酸、醒腦治療，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對值升高，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 10.7×109·L－1，N%72.5%，LY%18.3%，Hbg 79 g·L－1，ALT 37 U·L－1，AST 111 U·L－1。患者下頜出現(xiàn)抽搐現(xiàn)象，持續(xù)約1 min左右。予丙戊酸鈉400 mg，q8h，微泵維持，癲癇癥狀好轉(zhuǎn)；同時(shí)，停頭孢硫脒靜脈滴注，予頭孢替唑鈉2.0 g，bid，左氧氟沙星氯化鈉0.2 g，bid，靜脈滴注。

2010年11月26 日患者出現(xiàn)面部肌肉、左上下肢抽搐，牙關(guān)緊閉，呈陣發(fā)性。體溫38.2℃，咳嗽，咳痰。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 12.1×109·L－1，N%73.7%，LY%15.5%，Hbg 71 g·L－1，ALT 83 U·L－1，AST 113 U·L－1。痰培養(yǎng)示大腸埃希菌3+，藥敏結(jié)果示阿米卡星（－），美羅培南（－），亞胺培南（－），左氧氟沙星（－），超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（－），哌拉西林/他唑巴坦（－）。遂停頭孢替唑鈉，予比阿培南0.3 g，q8h，靜脈滴注加強(qiáng)抗炎治療，異丙托溴銨霧化吸入治療，丙戊酸鈉改為400 mg，q6h，靜脈泵入，苯巴比妥鈉0.1 g，q8h，肌肉注射。

2010年11月28 日，結(jié)合藥敏結(jié)果，臨床藥師建議，停用比阿培南，換用哌拉西林/他唑巴坦靜脈滴注抗感染治療。

2010年11月29 日患者無四肢抽搐，體溫38.4℃，咳嗽，咳痰。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 13.4×109·L－1，N%77.6%，LY%12.4%，Hbg 96 g·L－1，ALT 54 U·L－1，AST 68 U·L－1。痰細(xì)菌培養(yǎng)：大腸埃希菌1+。停用比阿培南，改哌拉西林/三唑巴坦鈉4.5 g，q8h，靜脈滴注，左氧氟沙星0.2 g，bid，靜脈滴注；同時(shí)停用苯巴比妥鈉。

2010年12月2 日患者體溫偏高，39.0℃，咳嗽，咳痰較前好轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 17.3×109·L－1，N%83.2%，LY%10.7%，Hbg 90 g·L－1，ALT 39 U·L－1，AST 48 U·L－1。改丙戊酸鈉400 mg，q8h，靜脈泵入。

2010年12月8 日患者有發(fā)熱，體溫38.0℃，咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 9.0×109·L－1，N%79.9%，LY%12.4%，Hbg 99 g·L－1，ALT 36 U·L－1，AST 29 U·L－1。痰培養(yǎng)均為正常菌群生長。改丙戊酸鈉注射劑400 mg，qd，靜脈泵入，丙戊酸鈉緩釋片500 mg，bid口服；停用左氧氟沙星氯化鈉及哌拉西林/三唑巴坦鈉。

繼續(xù)予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽、丹參酮ⅡA磺酸鈉護(hù)腦、醒腦，氨溴索促痰排出，丙戊酸鈉緩釋片口服預(yù)防癲癇，腸內(nèi)營養(yǎng)液支持。同時(shí)行痰培養(yǎng)和復(fù)查血常規(guī)及生化。

3 用藥分析

3.1 抗癲癇用藥分析

據(jù)統(tǒng)計(jì)分析[2]，顱腦損傷后第1天是癲癇發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)期，約有1/3患者第1次發(fā)作發(fā)生在傷后1 h內(nèi)；另外第1天是發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)期，約有1/3患者在第1天內(nèi)稍晚時(shí)間發(fā)作。顱腦損傷后并發(fā)癲癇是在原發(fā)腦部損傷的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步損害腦組織病理及改變神經(jīng)生化物質(zhì)，需要及時(shí)有效控制發(fā)作狀態(tài)，若處理不佳，可導(dǎo)致永久性腦損害，甚至死亡。因此，首先必須予以抗癲癇藥控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。住院期間，患者主要采用丙戊酸鈉控制癲癇癥狀。該藥最常見的不良反應(yīng)為肝功能異常，用藥6個(gè)月，肝酶活性暫時(shí)性升高的比例高達(dá)40%，導(dǎo)致肝功能衰竭的發(fā)生率約占1/10000[3，4]。該患者每日最高劑量達(dá)2400 mg，治療初期未作血藥濃度監(jiān)測，而是參照患者的病情調(diào)整用藥劑量，以致出現(xiàn)肝臟受損。因此，在治療期間，醫(yī)師需定期監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，參照生理生化指標(biāo)，調(diào)整用藥劑量，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

若單一抗癲癇藥長期使用后，不能控制癲癇發(fā)作，可聯(lián)合用藥。本例患者采用聯(lián)合抗癲癇的藥物有丙戊酸鈉與苯巴比妥。據(jù)馬丁代爾藥典記載[5]，苯巴比妥與抗癲癇藥合用發(fā)生最顯著的藥物相互作用是丙戊酸鹽，丙戊酸鹽可將血漿苯巴比妥濃度升高17%～48%，這主要是由于丙戊酸鹽可抑制苯巴比妥代謝，導(dǎo)致清除率降低。盡管2種抗癲癇藥合用后可增加抗癲癇效果，但也增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，針對本患者高劑量使用丙戊酸鈉，又聯(lián)合使用苯巴比妥藥，需要密切監(jiān)測各自的血藥濃度，維持在治療范圍之內(nèi)。

3.2 抗感染用藥分析

對于顱腦外傷后癲癇的患者，抗感染藥應(yīng)用是顱腦外傷救治中的重要措施?；颊呷朐洪_始先經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢硫脒，待痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后改換頭孢替唑鈉、左氧氟沙星氯化鈉，根據(jù)患者體溫高熱、感染加重，改換成比阿培南治療效果不佳，之后又換用哌拉西林/三唑巴坦鈉抗感染效果顯著。

3.2.1 碳青霉烯類藥。比阿培南為新型碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株，均具有廣譜殺菌活性。而碳青霉烯類屬于非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素?；颊咛导?xì)菌培養(yǎng)“大腸埃希菌”，藥敏結(jié)果對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、亞胺培南、美羅培南敏感。據(jù)研究顯示[6，7]，碳青霉烯類是所有被測抗微生物藥中對大腸埃希菌作用最強(qiáng)的抗生素。其中大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南和厄他培南等3種碳青霉烯類抗生素的耐藥率均小于1%，對頭孢哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率低于6%。因此，碳青霉烯類藥是治療大腸埃希菌的最佳藥物，β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑復(fù)合物對大腸埃希菌也有較好的效果。

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果可選擇碳青霉烯類藥，但是考慮到是癲癇患者，選用碳青霉烯類藥是不適宜的。主要原因是碳青霉烯類藥可致癲癇發(fā)作等神經(jīng)毒性嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于碳青霉烯類阻止γ-氨基丁酸（GABA）與受體的結(jié)合，從而干擾GABA的神經(jīng)抑制作用，改變神經(jīng)突觸興奮性和抑制性的平衡，可導(dǎo)致癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增高[8～11]。由于患者術(shù)后以丙戊酸鈉預(yù)防癲癇發(fā)作，而比阿培南說明書中也明確提出比阿培南對正在服用丙戊酸鈉類藥的患者禁用（其主要原因?yàn)楸劝⑴嗄峡蓪?dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低，有可能使癲癇復(fù)發(fā)），因此，建議改用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物抗感染如哌拉西林/他唑巴坦鈉等治療。此外，當(dāng)有癲癇癥狀的患者需要碳青霉烯類藥抗感染治療時(shí)，可選擇其他抗癲癇藥，如卡馬西平，必要時(shí)可選擇苯巴比妥或地西泮注射液。

3.2.2 喹諾酮類藥。左氧氟沙星為喹諾酮類廣譜抗菌藥物，具有較強(qiáng)殺菌作用，對革蘭陽性、陰性菌都具有較好的抗菌活性，對多數(shù)腸桿科細(xì)菌有較強(qiáng)的抗菌活性。但是該品對大腸埃希菌效果較差。文獻(xiàn)報(bào)道[12]，近年來大腸埃希菌對左氧氟沙星的耐藥率已經(jīng)大于50%。

此外，喹諾酮類藥可引起癲癇發(fā)作，其發(fā)生率為2/100萬[13]。其主要機(jī)制是喹諾酮類藥脂溶性較高，較易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，可阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制介質(zhì)GABA和受體激動(dòng)劑毒蠅醇的結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，導(dǎo)致某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和精神癥狀[14]，從而出現(xiàn)抽搐或者癲癇癥狀加重。國內(nèi)文獻(xiàn)多次報(bào)道[15～18]，患者有肺部感染，既往無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癲癇病史，應(yīng)用喹諾酮類藥抗感染后，出現(xiàn)癲癇癥狀，停藥后無再次發(fā)生。提示對于有癲癇病史的患者，均應(yīng)謹(jǐn)慎使用喹諾酮類藥。

3.3 腦細(xì)胞保護(hù)用藥分析

為了改善顱腦創(chuàng)傷患者的預(yù)后、降低死亡率、減少致殘率，早期應(yīng)用腦細(xì)胞保護(hù)藥，如納洛酮、神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）、胞磷膽堿、尼莫地平、三磷酸腺苷（ATP）、維生素C、維生素E類等。納洛酮為阿片受體特異拮抗藥，易透過血腦屏障，能有效地從分子水平調(diào)節(jié)重型顱腦損傷患者的病理紊亂，減輕外傷性炎性反應(yīng)，減輕腦缺血缺氧，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，起保護(hù)神經(jīng)元的作用，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)；其療效好，不良反應(yīng)少，能有效降低重型顱腦損傷病死率，減少并發(fā)癥發(fā)生[19]。此外，顱腦損傷后紅細(xì)胞外滲，溶解和含鐵血黃素沉積于神經(jīng)纖維網(wǎng)，造成氧、羥自由基及過氧化氫的形成，進(jìn)一步造成細(xì)胞膜的過氧化損傷，導(dǎo)致去極化[20]。這可造成神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能上的損傷。而抗氧化劑如維生素C、維生素E等具有較強(qiáng)的抗氧化作用，能保護(hù)腦細(xì)胞。此外，維生素E與輔酶Q10聯(lián)合應(yīng)用可防止丙戊酸鈉的代謝產(chǎn)物對肝臟的過氧化損傷[21]。因此，根據(jù)病情，建議臨床加用抗氧化劑維生素C、維生素E等輔助治療。

4 討論

通過仔細(xì)分析討論該病例，可知臨床藥師參與臨床藥學(xué)服務(wù)起到了一定的作用，具體表現(xiàn)在以下幾方面。一方面，協(xié)助醫(yī)師合理用藥：重視與醫(yī)師、護(hù)士、患者的交流，參與用藥建議，促進(jìn)合理用藥并提供藥學(xué)信息服務(wù)。另一方面，實(shí)施重點(diǎn)藥物監(jiān)控和評價(jià)：對重點(diǎn)抗生素實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)控，對在體內(nèi)個(gè)體差異較大的藥物實(shí)現(xiàn)血藥濃度監(jiān)測，改進(jìn)醫(yī)師用藥行為。臨床藥師必須不斷更新自身的專業(yè)知識(shí)，并在臨床實(shí)踐中積累經(jīng)驗(yàn)，藥學(xué)服務(wù)工作才能更加完善。

[1]Frey LC.Epidemiology of posttraumatic epilepsy：a critical review[J].Epilepsia，2003，44（Suppl 10）：11.

[2]江基堯，朱 誠，羅其中.顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南[M].第2版（修訂版）.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2003：149.

[3]Dunner DL.Drug interactions of lithium and other antimanic/mood-stabilizing medications[J].Clin Psychiatry，2003，64（Suppl 5）：38.

[4]徐叔云.臨床藥理學(xué)[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：194.

[5]Sweetman SC.馬丁代爾藥物大典[M].第35版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2009：389.

[6]卓 超，蘇丹虹，倪語星，等.2009年中國CHINET大腸埃希菌和克雷伯菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2010，10（6）：430.

[7]劉韶暉，許建成，劉銅軍.連續(xù)5年臨床分離大腸埃希菌的耐藥變遷[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（12）：1980.

[8]馬莉莉，張 健.碳青霉烯類抗生素的神經(jīng)毒性[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（3）：178.

[9]Redman R，F(xiàn)ile TM.Safety of intravenous infusion of doripenem[J].Clin Infect Dis，2009，49（Suppl 1）：28.

[10]Matthews SJ，Lancaster JW.Deripenem monohydrate，abroad-spectrum earbapenem antibiotic[J].Clin Ther，2009，31（1）：42.

[11]Lister PD.Carbapenems in the USA：focus on doripenem[J].Expert Bey Anti Infect Ther，2007，5（5）：793.

[12]張馨琢，黃永茂，陳 莊，等.耐左氧氟沙星大腸埃希菌對氨基糖苷類藥物的耐藥性研究[J].中華醫(yī)藥感染學(xué)雜志，2010，20（10）：1358.

[13]Kahn JB.Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US[J].Chemotherapy，2001，47（Suppl 3）：32.

[14]陳建秀.關(guān)于特殊人群應(yīng)用喹諾酮類藥物的問題[J].海峽藥學(xué)，2006，18（5）：222.

[15]何 平，肖 威，董建德.喹諾酮類藥致癲癇12例分析[J].中國藥師，2007，21（8）：655.

[16]馬建麗，任紅業(yè)，梁樹立.藥物誘發(fā)癲癇發(fā)作148例文獻(xiàn)回顧性分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10（4）：252.

[17]梁小坤，沙梅菊.左氧氟沙星致癲癇2例[J].中國現(xiàn)代醫(yī)師，2009，47（34）：106.

[18]趙麗英.左氧氟沙星致癲癇5例臨床分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2010，39（5）：452.

[19]古金華，何世娟.納洛酮輔助治療重型顱腦損傷臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（3）：38.

[20]閆觀茹，劉紹明.外傷后癲癇的治療進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（6）：847.

[21]張 潔，吳永利，劉秀芬.維生素E、輔酶Q10防治丙戊酸鈉肝損害的療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，9（27）：6578.