李延崢，李林，張?zhí)m

目前，全世界大概有3560萬癡呆患者，而到2050年，癡呆人數(shù)會(huì)超過1.15億。常見的癡呆類型包括阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)和前額葉癡呆。其中阿爾茨海默病是最常見的老年癡呆，是以認(rèn)知功能障礙、記憶能力下降、皮層和海馬神經(jīng)元丟失為特點(diǎn)的神經(jīng)變性病。阿爾茨海默病的病理特征是腦內(nèi)出現(xiàn)老年斑伴有β-淀粉樣蛋白(amyloid beta-peptides,Aβ)沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，膽堿能神經(jīng)元功能障礙，突觸和樹突棘減少[1]。散發(fā)型阿爾茨海默病構(gòu)成阿爾茨海默病患者的絕大部分，散發(fā)型阿爾茨海默病患者常在60~70歲時(shí)發(fā)病，并隨增齡出現(xiàn)發(fā)病率的升高。此外，另有少數(shù)為遺傳相關(guān)的家族型阿爾茨海默病。這些阿爾茨海默病患者早期發(fā)病，并與一些遺傳基因的突變相關(guān)，包括前體蛋白(APP)、tau和PS-1基因[2]?；谶@些家族性基因突變培育出的眾多的轉(zhuǎn)基因小鼠模型是目前常用于阿爾茨海默病研究的動(dòng)物模型。但這些轉(zhuǎn)基因小鼠模型只在短期內(nèi)表現(xiàn)出阿爾茨海默病的一些病理特征，并不能完全模擬阿爾茨海默病的自然發(fā)病過程，有其自身局限性。

SAMP8小鼠是由日本京都大學(xué)Takeda教授領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室在1970年培育的[3]，前身是AKR/J系小鼠，以早期出現(xiàn)快速老化并伴有顯著的學(xué)習(xí)和記憶能力障礙為特征，且隨增齡而加重。眾多的研究也表明，SAMP8小鼠存在膽堿能功能缺失、氧化應(yīng)激損傷、膜脂質(zhì)改變和生理節(jié)律紊亂。同時(shí)，SAMP8小鼠腦內(nèi)過量產(chǎn)生APP、Aβ，并伴有磷酸化tau蛋白表達(dá)量的增加，這些均與阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的病理改變相一致。此外，SAMP8小鼠作為研究阿爾茨海默病的動(dòng)物模型，具有其自身的獨(dú)特優(yōu)勢[4]：①95%以上的阿爾茨海默病均為散發(fā)，SAMP8小鼠在研究晚發(fā)型阿爾茨海默病和年齡相關(guān)性阿爾茨海默病的散發(fā)病例方面具有顯著的優(yōu)勢；②前期研究表明，SAMP8小鼠腦內(nèi)有年齡相關(guān)性APP的表達(dá)增加和Aβ樣斑的形成；8月齡SAMP8小鼠腦內(nèi)即出現(xiàn)可溶性Aβ的沉積，這與阿爾茨海默病患者早期輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)階段的病理表現(xiàn)相似；而18月齡的SAMP8小鼠腦內(nèi)可觀察到Aβ淀粉樣斑，表現(xiàn)為晚發(fā)型和年齡相關(guān)性Aβ淀粉樣斑的形成，而這又與阿爾茨海默病患者晚期的病理表現(xiàn)相一致；③SAMP8小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)tau蛋白的異常磷酸化，可作為評價(jià)療效的指標(biāo)?；赟AMP8小鼠在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的重要地位，現(xiàn)就其近期的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 學(xué)習(xí)記憶功能障礙

最初的研究表明，與SAMR1小鼠相比，2月齡SAMP8小鼠即出現(xiàn)被動(dòng)回避和單向刺激回避能力減低[5]。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)是一種讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)尋找水中隱蔽平臺的操作過程，已成為一種研究動(dòng)物空間學(xué)習(xí)和記憶的標(biāo)準(zhǔn)模式，能較準(zhǔn)確地反映出動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)記憶能力。在Morris水迷宮中，SAMP8小鼠找到平臺所需時(shí)間明顯延長[6]。而在用于空間行為能力測試的八臂水迷宮中，SAMP8小鼠也表現(xiàn)出輕度的學(xué)習(xí)記憶功能缺陷[7]?？梢姡琒AMP8小鼠是用來研究增齡性學(xué)習(xí)記憶障礙的一個(gè)有效的動(dòng)物模型。

2 Aβ異常沉積

一般認(rèn)為阿爾茨海默病的病因主要與Aβ的過量產(chǎn)生相關(guān)。淀粉狀蛋白假說表明，Aβ能夠通過激活GSK3β，促使tau蛋白磷酸化，進(jìn)而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。此外，可溶性淀粉狀蛋白還能夠引起突觸功能障礙及隨之產(chǎn)生的認(rèn)知功能缺陷[1]。Morley的研究團(tuán)隊(duì)通過應(yīng)用不同的小鼠抗體，發(fā)現(xiàn)老年SAMP8小鼠腦內(nèi)APP和Aβ蛋白水平顯著增加[8]。Del Valle發(fā)現(xiàn)，6月齡SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)即有Aβ蛋白的異常沉積，這些沉積物中包含有Aβ1-40和Aβ1-42，以及其他Aβ的前體小片段，而作為對照組的SAMR1和ICR-CD1小鼠直到15月齡時(shí)才出現(xiàn)少量Aβ沉積，表明SAMP8小鼠在作為有關(guān)Aβ沉積方面的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的研究中具有很重要的價(jià)值[9]。此外，Manich等的近期研究表明，SAMP8小鼠腦內(nèi)Aβ陽性顆粒與硫酸乙酰肝素糖蛋白(HSPG)陽性顆粒共表達(dá)，Aβ陽性顆粒處還可見到tau和MAP-2蛋白的表達(dá)[10]?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，Aβ在早發(fā)型阿爾茨海默病患者的發(fā)病中起到關(guān)鍵性作用。近來提出的以Aβ為靶點(diǎn)的被動(dòng)免疫療法被視為是阿爾茨海默病免疫治療的一種新方法。研究通過應(yīng)用Aβ1-42的單克隆抗體A8被動(dòng)免疫SAMP8小鼠，能夠提高SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，減少腦內(nèi)Aβ和tau蛋白磷酸化水平[11]。

3 tau蛋白高度磷酸化

tau蛋白是一種低分子量的微管相關(guān)蛋白，在穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)和誘導(dǎo)微管聚集方面起到關(guān)鍵性作用。tau蛋白的異常磷酸化，能夠顯著地降低微管穩(wěn)定性，促使微管解聚。tau蛋白聚集成雙螺旋的結(jié)構(gòu)，參與阿爾茨海默病患者腦內(nèi)神經(jīng)原纖維的形成。Cdk5和GSK3β被認(rèn)為是導(dǎo)致tau蛋白異常高度磷酸化的關(guān)鍵激酶[12]。曾有研究表明，5月齡SAMP8小鼠腦內(nèi)即出現(xiàn)tau蛋白(Ser404，Thr205位點(diǎn))高度磷酸化，且與Cdk5/p25通路的活性增加相關(guān)，而與Akt/GSK3β通路的活性無關(guān)[13]。近期一項(xiàng)有關(guān)昔多芬(sildenafil)的藥物研究中發(fā)現(xiàn)，9月齡的SAMP8小鼠的Akt/GSK3β通路活性增加，同時(shí)伴有tau蛋白(Ser396，Ser404位點(diǎn))磷酸化水平增加[14]。

4 神經(jīng)遞質(zhì)改變

早期認(rèn)為，膽堿能神經(jīng)功能缺失是阿爾茨海默病發(fā)病的重要原因之一。這使得眾多的藥物研發(fā)以改善阿爾茨海默病患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元功能為靶點(diǎn)。SAMP8小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶乙?；D(zhuǎn)移酶活性降低，而乙酰膽堿酯酶的活性并無明顯改變，但是丁基膽堿酯酶(BuChE)的活性上升。阿爾茨海默病患者腦脊液內(nèi)BuChE水平也是升高的[15]。10月齡SAMP8小鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸釋放增加，谷氨酸和谷氨酰胺水平升高[16]。6月齡SAMP8小鼠腦內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)活性降低，乙酰膽堿釋放減少[17]。NMDA受體激活能夠使細(xì)胞鈣離子內(nèi)流增加，蛋白激酶C和鈣調(diào)蛋白激酶激活，促使環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化水平增加，參與與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)的形成。有研究表明，老年SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)NMDA受體結(jié)合能力降低，蛋白激酶C水平下降，CREB磷酸化水平降低，共同促使其學(xué)習(xí)記憶功能障礙[18-19]。

5 突觸結(jié)構(gòu)和功能障礙

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸承擔(dān)著神經(jīng)元間信息傳遞的重任，阿爾茨海默病患者記憶能力的降低與腦內(nèi)突觸的超微結(jié)構(gòu)改變相關(guān)[20]。在突觸部位的諸多結(jié)構(gòu)因素中，突觸后致密物質(zhì)是一種非常敏感的易變參數(shù)，極易受突觸前傳入信息的狀況及身體內(nèi)外環(huán)境等眾多因素的影響而發(fā)生變化。突觸后致密物(postsynaptic dense,PSD)的形態(tài)變化也反映突觸后膜上受體與離子通道的變化，在功能上影響突觸傳遞的效率。老年SAMP8小鼠腦內(nèi)突觸相關(guān)蛋白PSD-95、MAP2和突觸素表達(dá)水平降低，通過藥物增加表達(dá)水平，能夠顯著改善學(xué)習(xí)記憶功能[21-22]。此外，SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)神經(jīng)樹突棘的密度有顯著的下降，這也與阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的病理改變相一致[23-24]。

6 生理節(jié)律紊亂

SAMP8小鼠隨增齡出現(xiàn)加速的生理節(jié)律改變。SAMP8小鼠活動(dòng)性的增加往往出現(xiàn)在睡眠狀態(tài)下，這與阿爾茨海默病的生理節(jié)律紊亂、夜間活動(dòng)性增加相一致[25]。褪黑素能夠同時(shí)改善SAMP8小鼠和阿爾茨海默病患者的生理節(jié)律紊亂[26]。SAMP8小鼠隨增齡出現(xiàn)慢波睡眠增加伴潛伏期縮短，并伴有覺醒時(shí)限減少[27]。老年SAMP8小鼠反常睡眠更為常見，其睡眠時(shí)θ峰頻率明顯減慢，這種θ節(jié)律的降低能夠通過損傷長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)進(jìn)而造成與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬功能的損害。而在阿爾茨海默病患者疾病早期即可觀察到睡眠時(shí)θ節(jié)律的改變[28]。SAMP8小鼠海馬內(nèi)視磺酸受體α和甲狀腺激素結(jié)合蛋白水平降低，視黃酸受體激動(dòng)劑能夠增加SAMP8小鼠大腦皮層內(nèi)乙酰膽堿的水平，進(jìn)而緩解SAMP8小鼠所出現(xiàn)的快動(dòng)眼睡眠時(shí)限的減少[29]。由此可見，SAMP8小鼠生理節(jié)律紊亂與其記憶受損之間可能存在著一定的聯(lián)系。

7 基因表達(dá)改變

早老素-1是γ-分泌酶復(fù)合物的一個(gè)重要組成部分，其他組件包括nicastrin、APH-1和Pen-2。γ-分泌酶能夠裂解淀粉樣前體蛋白，通過γ-分泌酶的作用產(chǎn)生Aβ1-40和Aβ1-42小肽片段。通過對SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)早老素-1的研究發(fā)現(xiàn)，與CD-1鼠相比，SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)早老素-1的表達(dá)水平升高[30]。2000年，Kumar等發(fā)現(xiàn)，SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)的伴侶蛋白調(diào)節(jié)家族和一些代謝酶的基因表達(dá)發(fā)生改變[31]。其中，異代謝酶在抗氧化應(yīng)激方面發(fā)揮著重要的作用，而伴侶蛋白信號復(fù)合物參與tau蛋白和淀粉樣蛋白等異常蛋白沉積的病理過程[32]。Carter發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL19在老年SAMP8小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)出現(xiàn)異常高的表達(dá)，這表明炎癥在SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能損傷方面起促進(jìn)作用[33]。

8 睪酮水平降低

老年男性隨增齡出現(xiàn)睪酮水平的下降，在阿爾茨海默病的男性患者中，其睪酮水平更低。有研究發(fā)現(xiàn)，具有生物活性睪酮水平的降低，能夠成為獨(dú)立預(yù)測患者從輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病發(fā)展的疾病進(jìn)展階段的一個(gè)有效指標(biāo)[34]。12月齡SAMP8小鼠睪酮水平顯著降低[35]。而通過睪酮替代療法能夠提高SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能，減輕海馬內(nèi)皮細(xì)胞的老化。睪酮能夠通過NAD+依賴的脫乙?；窼IRT1保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷，增加eNOS的水平，進(jìn)而誘導(dǎo)SIRT1的表達(dá)。而SIRT1又通過上調(diào)eNOS的水平來抑制血管內(nèi)皮的老化[36]。

9 血腦屏障破壞

近期有研究表明，12月齡SAMP8小鼠血腦屏障(BBB)破壞明顯，血管壁有大量的淀粉樣物質(zhì)沉積，推測這些淀粉樣沉積物可能導(dǎo)致BBB的破壞[37]。進(jìn)入大腦的淀粉樣前體蛋白的運(yùn)輸是依賴于先進(jìn)糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)和溢出轉(zhuǎn)運(yùn)受體(低密度脂蛋白受體，LDLR)的水平。與SAMR1相比，SAMP8小鼠腦內(nèi)RAGE和LDLR的表達(dá)水平均升高[38]。Aβ溢出被認(rèn)為是阿爾茨海默病患者腦內(nèi)Aβ增加的一個(gè)重要機(jī)制，而老年SAMP8小鼠腦內(nèi)Aβ1-40和Aβ1-42溢出明顯增加[39]。這些研究表明，SAMP8小鼠腦內(nèi)BBB的破壞可能與Aβ的運(yùn)輸改變相關(guān)，并造成腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平的升高，進(jìn)而促使其出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能障礙。

綜上所述，SAMP8小鼠是與阿爾茨海默病病理過程極為相似的動(dòng)物模型，它在早期即出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能障礙，Aβ異常沉積，tau蛋白磷酸化，神經(jīng)遞質(zhì)改變，突觸結(jié)構(gòu)和功能障礙，生理節(jié)律紊亂，以及基因表達(dá)等多方面的特征性改變，而這些改變的出現(xiàn)與人類阿爾茨海默病相一致。因此，SAMP8小鼠是用來研究阿爾茨海默病及其相關(guān)藥物研發(fā)的一個(gè)很有價(jià)值的動(dòng)物模型。

[1]Morley JE.Alzheimer's disease:future treatments[J].J Am Med DirAssoc,2011,12(1):1-7.

[2]Alzheimer's Association,Thies W,Bleiler L.2011 Alzheimer's disease facts and figures[J].Alzheimers Dement,2011,7(2):208-244.

[3]Takeda T,Josokawa M,Takeshita S,et al.A new murine model accelerated senescence[J].Mech Ageing Dev,1981,17(2):183-194.

[4]Pallas M,Camins A,Smith MA,et al.From aging to Alzheimer's disease:unveiling"the switch"with the senescence-accelerated mouse model(SAMP8)[J].J Alzheimers Dis,2008,15(4):615-624.

[5]Flood FJ,Morley JE.Learning and memory in the SAMP8 mouse[J].Neurosci Biobehav Rev,1998,22:1-20.

[6]Markowska A,Spangler EL,Ingram DK.Behavioral assessment senescence-accelerated mouse(SAMP8 and R1)[J].Physiol Behav,1998,64:15-26.

[7]Miyamoto M.Characteristics of age-related behavioral changes in senescence-accelerated mouse SAMP8 and SAMP10[J].Exp Gerontol,1997,32:139-148.

[8]Morley JE,Kumar VB,Bernardo AE,et al.Beta-amyloid precursor polypeptide in SAMP8 mice affects learning and memory[J].Peptides,2000,21(12):1761-1767.

[9]Del Valle J,Duran-Vilaregut J,Manich G,et al.Early amyloid accumulation in the hippocampus of SAMP8 mice[J].J Alzheimers Dis,2010,19(4):1303-1315.

[10]Manich G,Mercader C,del Valle J,et al.Characterization of amyloid-beta granules in the hippocampus of SAMP8 mice[J].JAlzheimers Dis,2011,25(3):535-546.

[11]Zhang Y,He JS,Wang X,et al.Administration of amyloid-beta 42 oligomer-specific monoclonal antibody improved memory performance in SAMP8 mice[J].J Alzheimers Dis,2011,23(3):551-561.

[12]Plattner F,Angelo M,Giese KP.The roles of cyclin-dependent kinase 5 and glycogen synthase kinase 3 in tau hyperphosphorylation[J].J Biol Chem,2006,281(35):25457-25465.

[13]Canudas AM,Gutierrez-Cuesta J,Rodriguez MI,et al.Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau in senescence-accelerated mouse(SAM)[J].Mech Ageing Dev,2005,126(12):1300-1304.

[14]Orejana L,Barros-Minones L,Jordan J,et al.Sildenafil ameliorates cognitive deficits and tau pathology in a senescenceaccelerated mouse model[J].Neurobiol Aging,2012,33(3):625.e11-20.

[15]Fernandez-Gomez FJ,Munoz-Delgado E,Montenegro MF,et al.Cholinesterase activity in brain of senescence-accelerated-resistance mouse SAMR1 and its variation in brain of senescence-accelerated-prone mouse SAMP8[J].J Neurosci Res,2010,88(1):155-166.

[16]Kitamura Y,Zhao XH,Ohnuki T,et al.Age-related changes in transmitter glutamate and NMDA receptor/channels in the brain of senescence-accelerated mouse[J].Neurosci Lett,1992,137(2):169-172.

[17]Zhao XH,Kitamura Y,Nomura Y.Age-related changes in NMDA-induced[3H]acetylcholine release from brain slices of senescence-accelerated mouse[J].Int J Dev Neurosci,1992,10(2):121-129.

[18]Tomobe K,Okuma Y,Nomura Y.Impairment of CREB phosphorylation in the hippocampal CA1 region of the senescence-accelerated mouse(SAM)P8[J].Brain Res,2007,1141:214-217.

[19]Zhang GR,Cheng XR,Zhou WX,et al.Age-related expression of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II A in the hippocampus and cerebral cortex of senescence accelerated mouse prone/8 mice is modulated by anti-Alzheimer's disease drugs[J].Neuroscience,2009,159(1):308-315.

[20]Bertoni-Freddari C,Fattoretti P,Casoli T,et al.Morphological adaptive response of the synaptic junctional zones in the human dentate gyrus during aging and Alzheimer's disease[J].Brain Res,1990,517(1-2):69-75.

[21]Lee YA,Cho EJ,Yokozawa T.Oligomeric proanthocyanidins improve memory and enhance phosphorylation of vascular endothelial growth factor receptor-2 in senescence-accelerated mouse prone/8[J].Br J Nutr,2010,103(4):479-489.

[22]Li Q,Zhao HF,Zhang ZF,et al.Long-term green tea catechin administration prevents spatial learning and memory impairment in senescence-accelerated mouse prone-8 mice by decreasing A beta 1-42 oligomers and upregulating synaptic plasticity-related proteins in the hippocampus[J].Neuroscience,2009,163(3):741-749.

[23]Sugiyama H,Akiyama H,Akiguchi I,et al.Loss of dendritic spines in hippocampal CA1 pyramidal cells in senescence accelerated mouse(SAM)—a quantitative Golgi study[J].Rinsho Shinkeigaku,1987,27(7):841-845.

[24]Knobloch M,Mansuy IM.Dendritic spine loss and synaptic alterations in Alzheimer's disease[J].Mol Neurobiol,2008,37(1):73-82.

[25]Pang KC,Miller JP,McAuley JD.Circadian rhythms in SAMP8:a longitudinal study of the effects of age and experience[J].NeurobiolAging,2004,25(1):111-123.

[26]Caballero B,Vega-Naredo I,Sierra V,et al.Favorable effects of a prolonged treatment with melatonin on the level of oxidative damage and neurodegeneration in senescence-accelerated mice[J].J Pineal Res,2008,45(3):302-311.

[27]Colas D,Cespuglio R,Sarda N.Sleep wake profile and EEG spectralpowerin young orold senescence accelerated mice[J].NeurobiolAging,2005,26(2):265-273.

[28]Montez T,Poil SS,Jones BF,et al.Altered temporal correlations in parietal alpha and prefrontal theta oscillations in early-stage Alzheimer disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(5):1614-1619.

[29]Kitaoka K,Sano A,Chikahisa S,et al.Disturbance of rapid eye movement sleep in senescence-accelerated mouse prone/8 mice is improved by retinoic acid receptor agonist Am80(Tamibarotene)[J].Neuroscience,2010,167(3):573-582.

[30]Kumar VB,Franko M,Banks WA,et al.Increase in presenilin 1(PS1)levels in senescence-accelerated mice(SAMP8)may indirectly impair memory by affecting amyloid precursor protein(APP)processing[J].J Exp Biol,2009,212(Pt 4):494-498.

[31]Kumar VB,Franko MW,Farr SA,et al.Identification of age-dependent changes in expression of senescence-accelerated mouse(SAMP8)hippocampal proteins by expression array analysis[J].Biochem Biophy Res Commun,2000,272(3):657-661.

[32]Koren J 3rd,Jinwal UK,Lee DC,et al.Chaperone signaling complexes in Alzheimer's disease[J].J Cell Mol Med,2009,13(4):619-630.

[33]Carter TA,Greenhall JA,Yoshida S,et al.Mechanisms of aging in senescence-accelerated mice[J].Genome Biol,2005,6(6):R48.

[34]Chu LW,Tam S,Wong RL,et al.Bioavailable testosterone predicts a lower risk of Alzheimer's disease in older men[J].J Alzheimers Dis,2010,21(4):1335-1345.

[35]Flood JF,Farr SA,Kaiser FE,et al.Age-related decrease of plasma testosterone in SAMP8 mice:replacement improves age-related impairment of learning and memory[J].Physiol Behavior,1995,57(4):669-673.

[36]Ota H,Akishita M,Akiyoshi T,et al.Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice:protective role of eNOS and SIRT1[J].PLoS One,2012,7(1):e29598.

[37]del Valle J,Duran-Vilaregut J,Manich G,et al.Cerebral amyloid angiopathy,blood-brain barrier disruption and amyloid accumulation in SAMP8 mice[J].Neurodegener Dis,2011,8(6):421-429.

[38]Wu B,Ueno M,Onodera M,et al.RAGE,LDL receptor,and LRP1 expression in the brains of SAMP8[J].Neurosci Lett,2009,461(2):100-105.

[39]Banks WA,Robinson SM,Verma S,et al.Efflux of human and mouse amyloid beta proteins 1-40 and 1-42 from brain:impairment in a mouse model of Alzheimer's disease[J].Neuroscience,2003,121(2):487-492.