徐春蕾，吳玉蘭，邵江娟，薛平，李祥（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南京210046）

三白草酮的藥理作用研究進(jìn)展Δ

徐春蕾＊，吳玉蘭，邵江娟，薛平，李祥#（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南京210046）

目的：推動(dòng)三白草酮藥理作用及其機(jī)制的研究。方法：查閱國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)，綜述近年來三白草酮在保肝、抗炎、神經(jīng)保護(hù)及其他方面的藥理作用及其機(jī)制。結(jié)果與結(jié)論：三白草酮作為一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的木脂素，具有廣泛的藥理活性，尤其在保肝方面，其可通過抗氧化、抗炎而起保肝作用。

三白草酮；保肝；抗炎；神經(jīng)保護(hù)

三白草系三白草科三白屬植物三白草Saururus chinensis（Lour.）Baill的干燥地上部分[1]。2010年版《中國(guó)藥典》（一部）記載，本品具有利尿消腫、清熱解毒之功效，內(nèi)服用于治療水腫、小便不利、淋瀝澀痛、帶下；外用治療瘡瘍腫毒、濕疹[2]。三白草酮為從三白草中分離得到的一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的木脂素?，F(xiàn)代研究表明，它具有保肝、抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等多種活性，現(xiàn)綜述如下。

1 保肝作用

三白草酮具有較為顯著的保肝作用，可顯著減弱CCl4所致的大鼠肝細(xì)胞損傷，降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，抑制谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GPx）水平的降低，改善脂質(zhì)過氧化，抑制丙二醛（MDA）的產(chǎn)生，這提示三白草酮可能是通過抗氧化作用而發(fā)揮保肝活性的[3]。體外試驗(yàn)表明，三白草酮、三白草酮A、1′-Epi-三白草酮的保肝作用與水飛薊賓效果相當(dāng)，其中三白草酮A效果稍強(qiáng)于水飛薊賓[4]。三白草酮對(duì)映體也能顯著降低CCl4誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷模型中GPT和MDA含量，說明其具有保肝作用[5]。

苯肼能促進(jìn)肝臟鐵積累和鐵蛋白的表達(dá)，引起肝細(xì)胞死亡，增加血漿花生四烯酸的濃度。三白草酮對(duì)小鼠注射苯肼而形成的鐵積累誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用，它通過激活腺苷單磷酸活化激酶（AMPK）而減輕肝損傷，效果接近陽性藥二甲雙胍。通過鐵和花生四烯酸協(xié)同形成的體外肝細(xì)胞損傷模型，進(jìn)一步證實(shí)了三白草酮是通過激活上游蛋白蘇氨酸蛋白激酶（LKB1）而活化AMPK，進(jìn)而阻止線粒體功能紊亂和肝細(xì)胞凋亡[6]。三白草酮還能保護(hù)肝細(xì)胞免受脂肪積累引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，能抑制高脂膳食引起的肝損傷和AMPK的下調(diào)，進(jìn)一步證明三白草酮是通過抑制肝臟X受體（LXR）α-甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（α-SREBP）-1c介導(dǎo)的肝脂肪變性而發(fā)揮保肝作用的[7]。

三白草酮還能抑制肝癌細(xì)胞HepG2中T-丁酰基過氧化氫誘導(dǎo)的氧化性損傷，它以濃度和時(shí)間依賴方式誘導(dǎo)肝臟血紅素加氧酶（HO）-1的表達(dá)，抑制活性氧族物種（ROS）的增生；且三白草酮促進(jìn)了核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）的核積聚作用，增加了抗氧化反應(yīng)元件（ARE）的促進(jìn)劑特性。如果用p38細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑（SB203580）處理細(xì)胞，則會(huì)減少三白草酮誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，可見三白草酮是通過p38MAPK-Nrf2/ARE途徑誘導(dǎo)HO-1表達(dá)而起抗氧化作用的[8]。三白草酮對(duì)正常小鼠高劑量對(duì)乙酰氨基酚（APAP）產(chǎn)生的肝臟毒性有減毒作用，而對(duì)Nrf2基因敲除小鼠高劑量APAP產(chǎn)生的肝臟毒性無減毒作用，進(jìn)一步證實(shí)了三白草酮是通過影響Nrf2而起作用的。體外試驗(yàn)表明，三白草酮是通過活化蛋白激酶C（PKC）-δ、抑制糖原合成酶激酶（GSK）-3β的磷酸化、促進(jìn)Nrf2的活化而起減毒作用的[9]。

Seo CS等[10]通過脂多糖（LPS）/D-氨基半乳糖致小鼠敗血癥模型發(fā)現(xiàn)，腹腔給予從三白草根中提取的三白草酮、1′-Epi-三白草酮可顯著提高小鼠存活率，由20%可增加到80%，同時(shí)可以降低血漿中腫瘤壞死因子（TNF）-α和ALT活性，表明三白草酮還可以通過下調(diào)TNF-α和保肝作用來提高小鼠存活率。

2 抗炎作用

三白草酮具有抗炎和保護(hù)細(xì)胞作用，能通過抑制I-κBα蛋白磷酸化和p65核轉(zhuǎn)位，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子CCAAT/強(qiáng)化因子凝結(jié)蛋白（C/EBP）和活化劑蛋白（AP）-1的活化，從而抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞（RAW264.7細(xì)胞）中誘生型一氧化氮合酶（iNOS），TNF-α和環(huán)氧合酶-2（COX-2）基因的表達(dá)[11]。三白草酮還能抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生[12]。電泳遷移率變動(dòng)表明，三白草酮沒有抑制LPS 引起的核因子（NF）-κB的DNA結(jié)合活性和IκB-α的降解，而是劑量依賴性地抑制NF-κB的亞基RelA的轉(zhuǎn)活活性，表明三白草酮是通過抑制NF-κB的亞基RelA的轉(zhuǎn)活活性而抑制LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生的。近來發(fā)現(xiàn)三白草酮減少了LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生，而非巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP）-2的產(chǎn)生，減弱了c-絲裂原活化蛋白激酶的激酶1/2-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（c-Raf/MEK1/2ERK1/2）的磷酸化和NF-κ B的活性，表明三白草酮通過c-Raf/MEK1/2/ERK1/2途徑抑制了NF-κB的活性，從而抑制了LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)，這可能就是三白草酮抗炎作用的機(jī)制[13]。

三白草酮不僅能抑制巨噬細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生，對(duì)其他炎癥反應(yīng)也具有抑制作用。Lee CS等[14]發(fā)現(xiàn)，三白草酮對(duì)老鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中dsRNA誘導(dǎo)的主要促炎反應(yīng)酶iNOS表達(dá)有抑制作用；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，dsRNA促進(jìn)了主要炎癥轉(zhuǎn)錄因子即信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）1/3的表達(dá)，也活化了c-氨基末端激酶（c-Jun JNK），表明三白草酮的抗炎作用是通過阻斷小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中JNK-STAT1/3-iNOS的信號(hào)途徑介導(dǎo)的。Min HJ等[15]用小鼠過敏性哮喘模型來評(píng)估三白草酮對(duì)過敏源誘導(dǎo)的氣管炎的作用，發(fā)現(xiàn)三白草酮強(qiáng)烈抑制支氣管肺泡灌洗液（BALF）中被標(biāo)記的嗜酸性和淋巴細(xì)胞的滲透性，能改善支氣管中的黏液分泌性杯狀細(xì)胞超常增生和膠原沉淀。與之對(duì)應(yīng)的體外試驗(yàn)表明，三白草酮?jiǎng)┝恳蕾囆缘匾种屏溯o助性T細(xì)胞（Th2細(xì)胞）的發(fā)育和由之產(chǎn)生的IL-4，以及轉(zhuǎn)錄因子GATA-3介導(dǎo)的IL-5，說明三白草酮對(duì)過敏源誘導(dǎo)的氣管炎改善很有可能是因?yàn)橐种屏舜龠M(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)育的GATA-3的活性。

3 神經(jīng)保護(hù)作用

三白草酮可劑量依賴性抑制十字孢堿誘導(dǎo)的C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase），尤其是Caspase-3的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤（Bcl）-2活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[16]。利用缺血缺氧敏感性神經(jīng)細(xì)胞研究三白草酮的抗缺血缺氧作用，發(fā)現(xiàn)它能顯著降低皮質(zhì)神經(jīng)元在氧糖缺失（OGD）/再?zèng)_氧過程中的損傷；三白草酮并不是通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）誘導(dǎo)的細(xì)胞膜去極化和細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流，直接清除活性氧和氮物種如H2O2和過氧化亞硝酸鹽實(shí)現(xiàn)的，而是通過大幅減少OGD/再?zèng)_氧過程中神經(jīng)元中的活性氧和氮物種的形成，抑制OGD/再?zèng)_氧誘導(dǎo)的線粒體跨膜電位的去極化，恢復(fù)抗氧化酶過氧化氫酶（CAT）和SOD的活性[17]實(shí)現(xiàn)的，這顯示三白草酮具有神經(jīng)保護(hù)作用。

4 其他作用

Han KY等[18]研究發(fā)現(xiàn)，三白草酮可以通過抑制破骨母體細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，活化T細(xì)胞核因子（NFATc）-1和AP-1的轉(zhuǎn)錄，從而抑制破骨母體細(xì)胞的分化；同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，三白草酮可以抑制LPS導(dǎo)致的骨損傷。三白草酮對(duì)IL-1β和重組人干擾素（IFN）-γ誘導(dǎo)的胰腺B細(xì)胞損傷具有抑制作用，預(yù)先給予三白草酮能提高胰腺B細(xì)胞RINm5F的活性，其機(jī)制是三白草酮抑制了胰腺B細(xì)胞中STAT-1、STAT-3和STAT-5的磷酸化，NF-κB的活性，iNOS基因的表達(dá)，從而抑制NO的產(chǎn)生；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其胰腺保護(hù)作用[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)，三白草酮還具有活化前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中Caspase-3的作用，具有治療癌癥的潛力[20]。

5 小結(jié)

三白草酮具有眾多的藥理活性，尤其在保肝方面，可以通過抗氧化、抗炎而起保肝作用，它能抑制ROS的增生，清除過量自由基，調(diào)節(jié)機(jī)體自由基清除系統(tǒng)，抑制TNF-α、NF-κB等細(xì)胞因子的活性，調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性，從不同角度保護(hù)肝細(xì)胞。隨著肝臟疾病研究的不斷發(fā)展，三白草酮的肝保護(hù)作用及其機(jī)制的研究將更加深入。

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A

1001-0408（2012）31-2969-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.31.34

Δ“江蘇省研究生創(chuàng)新工程”2011年度項(xiàng)目（794）；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目（ysxk-2010）；南京中醫(yī)藥大學(xué)青年自然科學(xué)基金項(xiàng)目（11XZR11）

＊講師，博士研究生。研究方向：中藥化學(xué)與分析。E-mail：xcl-127@163.com

#通訊作者：教授，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：中藥化學(xué)與分析。E-mail：lixiang_8182@163.com

2011-08-14

2012-02-20）