楊一萍，駱媛，范禮斌，王永安

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所軍事毒理與生化藥理研究室，北京100850;2.安徽醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)院生物學(xué)教研室，安徽合肥230032)

線粒體在心肌缺血再灌注損傷中的作用研究進(jìn)展

楊一萍1，2，駱媛1，范禮斌2，王永安1

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所軍事毒理與生化藥理研究室，北京100850;2.安徽醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)院生物學(xué)教研室，安徽合肥230032)

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一是細(xì)胞能量供應(yīng)缺乏。線粒體作為細(xì)胞的能量供應(yīng)站，與缺血再灌注損傷機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)，其功能障礙造成缺血再灌注對(duì)心肌細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害的同時(shí)又能啟動(dòng)保護(hù)機(jī)制減輕MIRI。目前對(duì)線粒體在MIRI中所起作用的研究已深入到分子水平，以線粒體上某些分子如線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔和敏感性鉀通道等為靶點(diǎn)，探索治療MIRI的新策略成為近來研究的熱點(diǎn)。本文就線粒體與MIRI相關(guān)的分子機(jī)制和以線粒體為治療靶點(diǎn)的藥物研究等方面做一綜述。

線粒體;心肌缺血再灌注損傷;治療靶點(diǎn)

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是心肌缺血后在一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血供時(shí)缺血心肌發(fā)生一系列更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，主要包括心律失常、心肌收縮功能障礙和再灌注性心肌不可逆損傷等。近年來，臨床上冠脈搭橋術(shù)等治療手段的廣泛應(yīng)用使伴隨它們而來的再灌注損傷越來越受重視。關(guān)于再灌注損傷的機(jī)制目前有多種假說，主要有氧自由基大量產(chǎn)生、鈣離子超載、內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活的炎癥反應(yīng)以及以細(xì)胞凋亡為主的心肌不可逆損傷等，而啟動(dòng)這些環(huán)節(jié)的關(guān)鍵之一是心肌細(xì)胞的氧供障礙，ATP生成缺乏。線粒體是氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的重要細(xì)胞器，它與MIRI的各個(gè)環(huán)節(jié)都有密切關(guān)系，包括心肌細(xì)胞凋亡等損傷環(huán)節(jié)和潛在的保護(hù)靶點(diǎn)等［1］。

1 線粒體與心肌缺血再灌注損傷

線粒體主要由內(nèi)膜、外膜和膜間基質(zhì)組成，其結(jié)構(gòu)的多個(gè)組分，如內(nèi)、外膜間的非特異性線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)，內(nèi)膜上的電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)，線粒體鉀離子通道和抗凋亡Bcl-2蛋白家族等均在MIRI中發(fā)揮了重要作用。

1.1 線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔與MIRI

MPTP作為線粒體內(nèi)外膜之間信息交流的樞紐，其關(guān)閉和開放狀態(tài)在MIRI時(shí)心肌細(xì)胞的死亡中扮演著至關(guān)重要的角色［2］。目前MPTP的結(jié)構(gòu)尚未闡明，通常認(rèn)為它是一個(gè)蛋白復(fù)合體，由外膜蛋白電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion channel，VDAC)、內(nèi)膜蛋白腺嘌呤核苷酸易位子(adenine nucleotide translocator，ANT)以及基質(zhì)中的環(huán)親蛋白D(cyclophilin D，Cyp-D)組成，三者在膜接觸位點(diǎn)相互作用［3］。VDAC家族包括3個(gè)亞型VDAC1～3［4］，它能促進(jìn)ATP/ADP通過外膜有效地轉(zhuǎn)運(yùn)而被看成MPTP的關(guān)鍵組成部分。而Baines等［5］建立了缺乏3個(gè)VDAC亞型的線粒體細(xì)胞模型顯示它們能經(jīng)受MPTP開放造成的損害，說明VDAC的3個(gè)亞型之間有高度的同源性［4］。ANT有C和M兩種構(gòu)象，通過構(gòu)象改變調(diào)節(jié)了ATP/ADP通過線粒體內(nèi)膜的交換。人體內(nèi)ANT有3個(gè)同源亞型ANT1～3，其中ANT1和Cyp-D作用在線粒體內(nèi)外膜之間的接觸點(diǎn)上，這個(gè)點(diǎn)被認(rèn)為是孔道的坐落位置。ANT1的過表達(dá)有細(xì)胞毒作用，ANT1過表達(dá)在大鼠心肌病模型上卻發(fā)揮心肌保護(hù)作用［5］，研究還發(fā)現(xiàn)ANT更可能是起外周調(diào)節(jié)蛋白作用，它能調(diào)節(jié)MPTP對(duì)腺嘌呤核酸的敏感性［6］。Cyp-D只有一個(gè)已知的基因(Ppif基因)，由于它能催化肽鏈上脯氨酸的旋光性，因此能在目的蛋白上誘導(dǎo)構(gòu)象變化［7］，Cyp-D缺陷的線粒體和細(xì)胞能對(duì)抗鈣離子、氧化應(yīng)激誘發(fā)的MPTP開放和細(xì)胞死亡。

MPTP存在完全關(guān)閉狀態(tài)、可逆性低水平/低通透性開放和不可逆性高水平/高通透性開放3種狀態(tài)，它們與線粒體跨膜電位(△ψm)密切相關(guān)。再灌注后，pH值迅速恢復(fù)，酸中毒得以糾正，線粒體ATP生成增多，線粒體膜的電子轉(zhuǎn)運(yùn)能力逐漸恢復(fù)，在ANT的調(diào)節(jié)下，VDAC促使ATP/ADP有效地轉(zhuǎn)運(yùn)使△ψm不可逆降低;同時(shí)氧自由基和Ca2+超載作用于Cyp-D使目的蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，這些構(gòu)成了MPTP高水平開放的內(nèi)環(huán)境，MPTP不可逆的高水平通透，使相對(duì)分子質(zhì)量＜1500×103的物質(zhì)都可以通過線粒體內(nèi)膜，Ca2+也更加快速地涌入線粒體內(nèi)，進(jìn)一步加重線粒體內(nèi)的鈣超載［8］。

1.2 電子傳遞鏈與MIRI

ETC由4個(gè)酶復(fù)合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ以及電子載體(輔酶Q和細(xì)胞色素c)組成，復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ是產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)的主要部位［9］。MIRI對(duì)線粒體傳遞鏈的破壞主要是引起H+從復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ漏出，復(fù)合物Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ共同作用將H+從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)移到膜間隙使線粒體△ψm改變，并傳遞一個(gè)電子給超氧自由基，使ROS生成增加［10］。大量ROS攻擊線粒體的膜系統(tǒng)，使脂質(zhì)過氧化破壞心磷脂，細(xì)胞色素c從線粒體外膜釋放，導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)破壞［11］。最近有研究結(jié)果表明，△ψm在MIRI時(shí)異常去極化與ROS的破壞作用同時(shí)發(fā)生［12］，而ROS的增加和再灌注后△ψm快速?gòu)?fù)極化誘發(fā)線粒體內(nèi)膜通透性的非特異性升高，即MPTP開放，細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+大量流入線粒體內(nèi)，由于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣超載，線粒體膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在缺血期受損，能量供應(yīng)障礙等都造成線粒體釋放Ca2+障礙，Ca2+攝取和釋放失衡導(dǎo)致線粒體內(nèi)Ca2+超載。線粒體內(nèi)Ca2+濃度增高，激活鈣依賴性磷脂酶，水解膜磷脂;游離的Ca2+與磷酸結(jié)合生成磷酸鈣沉著于線粒體內(nèi)，使線粒體膜結(jié)構(gòu)受損，加重線粒體功能障礙。而線粒體內(nèi)Ca2+超載，又激活Ca2+依賴性蛋白酶，使黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)大量生成，ATP消耗的分解產(chǎn)物次黃嘌呤和黃嘌呤大量堆積。再灌后，在XO作用下次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩徇^程中所釋放的電子使氧分子形成O2－。這樣，線粒體內(nèi)Ca2+超載和ROS損傷相互作用，形成惡性循環(huán)。

1.3 線粒體鉀通道與MIRI

線粒體鉀通道包括線粒體ATP敏感性鉀通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channels，mitoKATPC)和鈣敏感性鉀通道(mitochondrial calcium-sensitive potassium channels，mitoKCaC)。mitoKATPC是線粒體內(nèi)在重要的保護(hù)組分，由4個(gè)內(nèi)向整流鉀通道(Kir)亞單位和4個(gè)磺酰脲受體(sulfonylurea receptor，SUR)亞單位組成的異源性八聚體［13］。其保護(hù)機(jī)制主要體現(xiàn)在:①改變線粒體的能量代謝狀態(tài)。當(dāng)線粒體基質(zhì)中ATP含量不足時(shí)mitoKATPC開放，K+大量進(jìn)入線粒體，線粒體基質(zhì)容積增加，激活電子傳遞鏈，促進(jìn)線粒體呼吸鏈合成ATP增加。②減輕Ca2+超載。K+內(nèi)流進(jìn)入線粒體降低了內(nèi)膜電位差，減小Ca2+內(nèi)流的動(dòng)力;同時(shí)mitoKATPC開放，部分Ca2+從線粒體進(jìn)入胞質(zhì)，減輕線粒體鈣超載。③抑制ROS生成。Costa等［14］發(fā)現(xiàn)，mitoKATPC開放在缺血期通過激活蛋白激酶C少量增加ROS的生成而發(fā)揮心肌保護(hù)作用;再灌注時(shí)mitoKATPC開放又能抑制ROS的爆發(fā)，減少ROS對(duì)細(xì)胞的不可逆損傷。而mitoKCaC則是位于mitoKATPC旁，對(duì)Ca2+有依賴性的鉀通道［15］，它對(duì)心肌的保護(hù)作用一方面通過阻礙MPTP開放，減輕Ca2+內(nèi)流，另一方面通過顯著降低線粒體呼吸鏈的氧化產(chǎn)物，減小梗死面積實(shí)現(xiàn)［16］。而開放MPTP使mitoKCaC所誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用減弱的現(xiàn)象反過來又說明mitoKCaC可能位于MPTP的上游［17］。

1.4 Bcl-2蛋白家族與MIRI

線粒體是Bcl-2相關(guān)蛋白家族的主要寄存位點(diǎn)，這一家族有多個(gè)成員，既有抗凋亡蛋白Bcl-2又有促凋亡蛋白Bax。Bcl-2蛋白能誘發(fā)內(nèi)膜釋放抗凋亡蛋白［12］;而Bax的促凋亡作用與細(xì)胞色素c，Smac/DIABLO，htrA2/Omi蛋白酶，核酸內(nèi)切酶G等密切相關(guān)。在MIRI中，ATP供應(yīng)缺乏，ROS和Ca2+相互協(xié)同等共同作用致使MPTP開放，線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑從而刺激線粒體啟動(dòng)凋亡系統(tǒng)，凋亡蛋白Bax向線粒體附近遷移，并且VDAC-2對(duì)其抑制作用解除，Bax在線粒體外膜內(nèi)發(fā)生寡聚化，使細(xì)胞色素c和其他凋亡蛋白釋放至細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞色素c與凋亡蛋白活化因子(apoptotic protein activating factor，Apaf-1)形成多聚體復(fù)合物，進(jìn)而募集胱天蛋白酶9，且一個(gè)活化的Apaf-l可募集多個(gè)胱天蛋白酶9，并使其自我剪切和活化，從而啟動(dòng)胱天蛋白酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下游的胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶7。胱天蛋白酶3是調(diào)節(jié)和執(zhí)行細(xì)胞凋亡的最重要蛋白酶之一，可引起DNA損傷修復(fù)酶降解，同時(shí)激活核酸內(nèi)切酶，使細(xì)胞凋亡。此外Ca2+超載，能活化Ca2+依賴的核酸內(nèi)切酶、蛋白酶、蛋白激酶，并調(diào)節(jié)磷脂酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的活性，使整個(gè)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，功能喪失，產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。

2 線粒體作為靶點(diǎn)在MIRI治療中的作用

2.1 以MPTP為靶點(diǎn)的治療策略

鑒于MPTP在MIRI中的關(guān)鍵作用，近年來，以MPTP為治療靶點(diǎn)的研究已成為MIRI治療策略中的熱點(diǎn)。MPTP 3個(gè)組成部分(VDAC，ANT，CyP-D)均可分別成為藥物作用靶點(diǎn)，通過抑制MPTP的開放而發(fā)揮治療作用:①VDAC主要釋放細(xì)胞色素c，而細(xì)胞色素c是細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)信號(hào)，研究發(fā)現(xiàn)，己糖激酶與VDAC結(jié)合，可影響MPTP的開放，從而起到誘導(dǎo)或阻止細(xì)胞凋亡的作用，Bcl-2可以使VDAC關(guān)閉而抑制MPTP開放［18］。②ANT介導(dǎo)ADP和ATP的交換，將ATP轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。蒼術(shù)苷是ANT的一種特異性配體，能降低基質(zhì)ADP與ANT結(jié)合的能力，使ANT構(gòu)象發(fā)生變化而抑制MPTP開放?？寡趸瘎┮彩峭ㄟ^抑制MPTP開放而發(fā)揮治療作用的［19］，如局部抗缺血藥物美弗拉奉(meferaven)可能是通過作用于ANT，使自由基不能與ANT上的硫醇基團(tuán)結(jié)合，從而使MPTP關(guān)閉產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。③Cyp-D在鈣超載的情況下與ANT結(jié)合，使其構(gòu)象發(fā)生變化而喪失核苷酸載體的能力。環(huán)孢素A是經(jīng)典的MPTP抑制藥［20］，它與Cyp-D結(jié)合，形成Cyp-A復(fù)合物從而阻礙Cyp-D與ANT結(jié)合，最終抑制MPTP的開放。

2.2 以線粒體鉀通道為靶點(diǎn)的治療策略

通過藥物干預(yù)，提高mitoKATPC的活性，促進(jìn)其開放是近來治療缺血再灌注損傷的新方向。二氮嗪是mitoKATPC特異性開放劑的代表藥物，且對(duì)線粒體上mitoKATPC的作用比其他膜結(jié)構(gòu)強(qiáng)大，它對(duì)心肌的保護(hù)作用與mitoKATPC開放有關(guān)，通過使線粒體K+內(nèi)流，基質(zhì)容量增加，激活氧化呼吸鏈?zhǔn)鼓芰可稍黾?，減輕鈣超載，同時(shí)通過mitoKATPC介導(dǎo)減少丙二醛的生成，使ROS合成減少?gòu)亩鸬郊?xì)胞保護(hù)作用。除了二氮嗪，麻醉劑異丙酚和揮發(fā)性麻醉劑異氟烷也是通過促進(jìn)mitoKATPC開放發(fā)揮治療MIRI作用的。雖然異丙酚是否能抑制Ca2+超載尚存在爭(zhēng)議，但有研究證實(shí)它可通過KATPC介導(dǎo)抑制氧化應(yīng)激，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)而保護(hù)線粒體，干擾線粒體途徑的細(xì)胞凋亡最終改善MIRI時(shí)心肌的功能狀態(tài)［22］。而抑制KATPC能改變MIRI中異氟烷介導(dǎo)的改善心肌收縮功能的作用，所以他們認(rèn)為異氟烷對(duì)MIRI的保護(hù)作用可能是選擇性地激活KATPC的保護(hù)機(jī)制、預(yù)防心肌蛋白水解而起作用的［22］。

與mitoKCaC相關(guān)的藥物治療報(bào)道較少，NS1619是該通道的激動(dòng)劑，Stowe等［23］證實(shí)它使mitoKCaC開放，降低線粒體內(nèi)鈣超載和氧自由基的產(chǎn)生，保護(hù)心肌細(xì)胞，減小梗死面積。Chen等［24］證實(shí)嗎啡預(yù)處理治療MIRI的作用機(jī)制是通過PI3K通路使mitoKCaC開放，減少鈣超載，進(jìn)而縮減心肌梗死面積的。

2.3 其他治療策略

除上述3種主要作用靶點(diǎn)外，線粒體上還存在著其他多個(gè)藥物作用靶點(diǎn)，如抗凋亡蛋白家族Bcl-2，很多藥物通過上調(diào)其表達(dá)起到抗細(xì)胞凋亡的作用。此外，對(duì)一些多靶點(diǎn)治療藥物和手段的研究也是目前的熱點(diǎn)，如胺碘酮，既可以抑制線粒體內(nèi)鈣超載，又能夠通過抑制MPTP開放而抑制缺血/再灌注心肌細(xì)胞凋亡。

缺血預(yù)處理是治療MIRI重要手段，其機(jī)制目前尚未明確，有報(bào)道認(rèn)為可能與G蛋白耦聯(lián)受體，級(jí)聯(lián)蛋白激酶及mitoKATPC等多種因素和信號(hào)通路有關(guān)，并且它們之間可以相互影響共同參與缺血預(yù)處理對(duì)MIRI的治療［25］。蛋白激酶C通過調(diào)節(jié)線粒體K+/Ca2+通道使線粒體膜電位去極化，抑制MPTP開放，促mitoKATPC開放，減輕線粒體鈣超載［26］。進(jìn)一步的研究證實(shí)，蛋白激酶C的保護(hù)作用與熱激蛋白90有關(guān)［27］。近來，更多研究證實(shí)高含氧量預(yù)適應(yīng)能減小心肌梗死面積和提高心肌功能，這種保護(hù)作用是通過開放mitoKATPC，降低氧自由基的產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)的［28］。同時(shí)高含氧量預(yù)適應(yīng)過程中mitoKATPC開放能阻礙MPTP開放和細(xì)胞色素c釋放，從而減少Ca2+內(nèi)流，降低線粒體內(nèi)鈣超載，并能減少ROS的生成［29］。雖然預(yù)處理是臨床報(bào)道防治MIRI的有效手段，但由于此過程會(huì)使心肌某些方面的損傷加重，臨床應(yīng)用也受到很大限制。

3 展望

鑒于線粒體在MIRI中的重要地位，其相關(guān)研究已成為MIRI研究熱點(diǎn)。然而，線粒體的分子結(jié)構(gòu)，特別是與MIRI有關(guān)的分子結(jié)構(gòu)、生理功能及以其為治療靶點(diǎn)的藥理作用機(jī)制尚未完全闡明;目前關(guān)于線粒體的藥理研究多集中在單一藥物和單一作用靶點(diǎn)，這使以線粒體為靶點(diǎn)的治療受到了限制。因此，進(jìn)一步明確線粒體在MIRI中的重要作用，探索與之相關(guān)的多靶點(diǎn)藥物治療，研究藥物的多靶點(diǎn)作用及不同作用靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制是MIRI治療策略的發(fā)展方向，同時(shí)也為臨床治療提供理論依據(jù)。

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Progress of role of mitochondria in myocardial ischemic-reperfusion injury

YANG Yi-ping，LUO Yuan，F(xiàn)AN Li-bing，WANG Yong-an
(1.Department of Military Toxicology and Biochemical Pharmacology，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing100850，China;2.Department of Biological Sciences，Anhui Medical University，Anhui230032，China)

Short supply of cellular energy is one of the critical factors for myocardial ischemia-reperfusion injury(MIRI).As an energy supply center of cells，mitochondria are closely related to ischemia-reperfusion injury.Its dysfunction may cause serious damage to the cardiac cells during ischemia and reperfusion while it can also initiate a protection mechanism to reduce MIRI.So far，the role of mitochondria in MIRI has been developed to a molecular level.Therefore，as a target of therapeutic strategies，some molecules of mitochondria，such as mitochondrial permeability transition pore，mitochondrial ATP-sensitive potassium channels，have become a research focus related to MIRI.In this paper，the relationship between mitochondria and MIRI，as well as the drug research of mitochondria，is reviewed.

mitochondria;myocardial ischemia-reperfusion injury;treatment targets

WANG Yong-an，E-mail:yonganw@sina.com，Tel:(010)66874607

R966

A

1000-3002(2012)04-0577-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.04.019

楊一萍(1983－)，女，碩士研究生，主要從事藥理毒理學(xué)研究;王永安(1973－)，男，博士，副研究員，主要從事藥理毒理學(xué)研究。

王永安，E-mail:yonganw@sina.com，Tel:(010)66874607

2011-03-15接受日期:2011-07-11)

(本文編輯:喬虹)