周宏斌， 陳志華， 李 雯

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸科，浙江 杭州 310009)

1000-4718(2012)03-0560-05

2011-08-04

2011-12-02

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(No.2009CB522103)

△通訊作者 Tel：0571-87783729; E-mail: liwenzjhz0408@163.com

·綜述·

Th17細(xì)胞及白細(xì)胞介素17A在慢性氣道炎癥性疾病中的作用*

周宏斌， 陳志華， 李 雯△

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸科，浙江 杭州 310009)

長期以來，人們對(duì)于T淋巴細(xì)胞的研究集中在輔助性T細(xì)胞1型、2型(Th1、Th2)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)等亞群上。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，在抗胞內(nèi)菌感染的過程中發(fā)揮作用；而Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫，與過敏性疾病以及抗寄生蟲感染的過程緊密相關(guān)。Th1/Th2失衡被認(rèn)為是許多疾病產(chǎn)生和發(fā)展的重要因素。然而，近年來發(fā)現(xiàn)的另一種Th細(xì)胞——Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-17A對(duì)Th1/Th2模型在許多疾病中的地位發(fā)起了挑戰(zhàn)。目前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到Th17/IL-17A在神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的多種疾病中發(fā)揮重要作用。本文將對(duì)Th17/IL-17A的結(jié)構(gòu)、功能及其在慢性氣道炎癥性疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 Th17/IL-17A概述

1.1Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn) 受到經(jīng)典的Th1/Th2假說的影響，過去人們將自身免疫性疾病歸于Th1細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。然而，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalitis,EAE)模型中，將Th1型細(xì)胞因子IFN-γ敲除后，小鼠EAE癥狀加重，提示在Th1之外還有別的因素參與EAE的發(fā)病[1]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Th1型細(xì)胞因子IL-12的p35亞基缺失仍然能夠產(chǎn)生EAE，而IL-12的p40亞基或IL-23的p19亞基缺失的小鼠對(duì)EAE具有抵抗性(其中p40亞基為IL-12和IL-23共有)[2]。在此基礎(chǔ)上，Harrington等[3]以及Park等[4]通過一系列研究，于2005年首先明確了一類新型T細(xì)胞的存在。該類T細(xì)胞可由IL-23誘導(dǎo)產(chǎn)生，自身不分泌Th1或Th2型細(xì)胞因子，也不被Th1或Th2型細(xì)胞因子所抑制。由于這類T細(xì)胞能夠分泌IL-17A，因此被稱為Th17細(xì)胞。在EAE模型中，是Th17細(xì)胞而不是Th1細(xì)胞起到?jīng)Q定性作用。

1.2IL-17A的結(jié)構(gòu)和來源 IL-17A最初從嚙齒類動(dòng)物的T細(xì)胞文庫中得到，被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原8(CTLA-8)。人類IL-17A由155個(gè)氨基酸組成，與小鼠IL-17A(含147個(gè)氨基酸)有63%的同源性。IL-17家族包含6個(gè)成員，即IL-17A～F。所有IL-17家族成員在其肽鏈C端均含有4個(gè)半胱氨酸殘基，在空間上形成一個(gè)特定的結(jié)構(gòu)，稱為半胱氨酸結(jié)(cysteine knot)[5]。其中IL-17F與IL-17A的同源性較高，因此具有類似的功能。IL-17A多以二聚體的形式存在，且可與IL-17F形成異源二聚體。

一般認(rèn)為，CD4+Th17細(xì)胞是IL-17A的主要來源。除了Th17細(xì)胞外，尚有γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等均可產(chǎn)生IL-17A，并在不同的免疫過程中發(fā)揮各自的作用[6]。

1.3Th17細(xì)胞的分化發(fā)育 與Th1、Th2細(xì)胞一樣，Th17細(xì)胞同樣由幼稚T細(xì)胞(Na?ve T cell)分化發(fā)育而來，其過程受到一系列分子的調(diào)控。Veldhoen等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的幼稚T細(xì)胞向Th17分化過程中，IL-6和TGF-β是必不可少的。IL-6和TGF-β通過活化Smad2/3、STAT3、NF-κB等信號(hào)分子，最終誘導(dǎo)Th17細(xì)胞大量產(chǎn)生。在這一過程中，特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)明顯增加。然而，目前這一觀點(diǎn)也受到了質(zhì)疑。Das等[8]現(xiàn)已證明在Stat-6-/-T-bet-/-小鼠中，IL-6足以誘導(dǎo)Th17的產(chǎn)生。這說明TGF-β并非是不可或缺的因子。

與小鼠不同，研究者普遍認(rèn)為，人類Th17細(xì)胞的分化發(fā)育不需要IL-6和TGF-β的聯(lián)合作用，而IL-23和IL-1β在此過程中發(fā)揮重要作用。Wilson等[9]的研究發(fā)現(xiàn)IL-23或IL-1β就足以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，不需要外源性的TGF-β。而Volpe等[10]和Yang等[11]卻認(rèn)為TGF-β是人類Th17細(xì)胞分化發(fā)育的必要條件。IL-23最初被認(rèn)為是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，然而目前認(rèn)為它在Th17細(xì)胞早期分化中并非必需的，而是在Th17細(xì)胞的擴(kuò)增、維持和生存過程中起到重要的作用(尤其是對(duì)于小鼠而言)[12]。

除了上述促進(jìn)Th17細(xì)胞分化發(fā)育的因子外，Th1和Th2型細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-4及其特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet、GATA3等能抑制Th17細(xì)胞分化發(fā)育[5]。此外，屬于IL-12家族的IL-27也有抑制Th17細(xì)胞分化發(fā)育的作用[13]。

2 Th17/IL-17A的生物學(xué)功能

2.1Th17/IL-17A的功能 Th17細(xì)胞首先在人們研究自身免疫性疾病的過程中被發(fā)現(xiàn)，因此Th17細(xì)胞及其效應(yīng)分子IL-17A在各種自身免疫性疾病中的作用仍然是人們關(guān)注的焦點(diǎn)?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，Th17/IL-17A參與了EAE、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及克羅恩病等多種疾病的發(fā)展進(jìn)程[12]。盡管諸多研究提示Th17細(xì)胞是自身免疫有力的誘導(dǎo)者，但是這并不意味著Th17細(xì)胞能夠完全取代Th1細(xì)胞的作用。一種可能的解釋是，Th17和Th1細(xì)胞共同參與了自身免疫性疾病的發(fā)病過程，然而它們分別在不同的階段起作用。Th17細(xì)胞產(chǎn)生較為迅速，主要在急性炎癥階段發(fā)揮作用；而Th1細(xì)胞則主要出現(xiàn)在長期持續(xù)性的炎癥階段[14]。目前，該假說尚未得到進(jìn)一步證實(shí)。

Th17細(xì)胞的另一個(gè)重要功能是參與宿主防御反應(yīng)。目前，人們已經(jīng)證實(shí)Th17細(xì)胞在多種細(xì)菌、真菌感染模型中發(fā)揮重要作用。在大多數(shù)細(xì)菌和真菌感染中(如肺炎克雷伯桿菌、結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺孢子菌等)，IL-17A能夠降低菌群負(fù)荷量，從而起到保護(hù)作用。然而，在某些感染模型中(如脆弱類桿菌、銅綠假單胞菌、煙曲霉等)，IL-17A能使病情趨于惡化[15-16]。因此，我們可以認(rèn)為Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有病原體特異性，其作用主要體現(xiàn)在抗胞外菌感染方面。

IL-17A主要由效應(yīng)性T細(xì)胞分泌，故其作為效應(yīng)分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答是無可非議的。但是另一方面，IL-17A能夠募集和活化中性粒細(xì)胞，并直接或間接地刺激IL-1β、IL-6、TNF-α等前炎癥因子的分泌，引起局部炎癥，則表明它又扮演著固有免疫的角色。此外，IL-17A還能作用于特定的細(xì)胞，起到放大或調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫的作用[6]。因此，IL-17A不僅參與固有免疫，而且參與適應(yīng)性免疫。從某種意義上講，IL-17A是溝通2種免疫的橋梁。

2.2Th17/IL-17A發(fā)揮功能的途徑 Th17細(xì)胞發(fā)揮其生物功能首先依賴于其分泌的細(xì)胞因子IL-17A與相應(yīng)的受體結(jié)合。IL-17受體家族有5個(gè)成員，分別是IL-17RA～E。其中能與IL-17A結(jié)合的受體為IL-17RA和IL-17RC。IL-17RA和IL-17RC分子含有很長的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，其中有一段序列與TIR結(jié)構(gòu)域相似，稱為SEFIR結(jié)構(gòu)域[5]。該結(jié)構(gòu)域在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用。IL-17A與上皮細(xì)胞表面的IL-17R結(jié)合后，通過促使其分泌CXCL1(KC)、CXCL2(MIP-2)、CXCL5(LIX)和CXCL8(IL-8)等趨化因子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集、增殖，從而發(fā)揮其抗炎作用。在此過程中，p38和ERK等MAPK以及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的參與是不可缺少的[17]。在炎癥反應(yīng)中，前炎癥因子TNF-α與IL-17A具有協(xié)同作用，共同促進(jìn)CXC家族趨化因子的分泌，這一過程通過CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白δ (CEBPδ)的核轉(zhuǎn)位得以實(shí)現(xiàn)[18]。此外，IL-17A還能夠通過穩(wěn)定CXCL1和G-CSF的mRNA結(jié)構(gòu)以使其分泌增加[19]。

3 Th17/IL-17A在慢性氣道炎癥性疾病中的作用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和支氣管哮喘是常見的慢性氣道炎癥性疾病。COPD以不完全可逆的氣流受限、慢性炎癥以及氣道重構(gòu)為主要特征。而哮喘以氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主要特征。目前，在全世界范圍內(nèi)，COPD和哮喘的發(fā)病率和死亡率均較高，成為威脅人類健康的重要因素[5]。

3.1臨床研究 隨著人們對(duì)于Th17/IL-17A在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究日益深入，已經(jīng)有一些研究開始探討Th17/IL-17A與COPD的相關(guān)性。Shan等[20]發(fā)現(xiàn)，肺氣腫患者肺部Th17細(xì)胞的數(shù)量高于正常者。Stefano等[21]對(duì)未吸煙者、吸煙但肺功能正常者、COPD患者的肺組織標(biāo)本進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙者，無論其是COPD患者與否，其氣道黏膜下IL-17A+細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)多于未吸煙正常者。但是，IL-17A的mRNA水平在各組間無明顯差異。無獨(dú)有偶，Doe等[22]也發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道黏膜下IL-17A+細(xì)胞數(shù)量增多。COPD患者常常有中性粒細(xì)胞浸潤氣道，但是以上研究均未發(fā)現(xiàn)，IL-17A+細(xì)胞數(shù)量的增加與中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加有明顯的聯(lián)系。此外，Doe等[22]的研究表明COPD患者痰中IL-17A的濃度也較哮喘患者高，且IL-17A的濃度與肺功能指標(biāo)(FEV1/FVC，吸入支氣管舒張劑后FEV1預(yù)計(jì)值)呈負(fù)相關(guān)，提示IL-17A在COPD中起重要作用。

相對(duì)于COPD而言，目前對(duì)于IL-17A在哮喘中的研究更加深入，但同時(shí)也存在爭議。Bullens等[23]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者痰中IL-17A的mRNA水平明顯高于正常人，且與中性粒細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。然而，Doe等[22]的研究卻表明，哮喘患者痰中IL-17A濃度并無上升，且與中性粒細(xì)胞的數(shù)量無關(guān)。另一方面，Doe等[22]證實(shí)了輕中度哮喘患者氣道黏膜下IL-17A+細(xì)胞數(shù)量增多，這一點(diǎn)與COPD患者類似。Al-Ramli等[24]對(duì)哮喘患者和正常人支氣管組織中IL-17A的表達(dá)情況作了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的IL-17A的mRNA水平明顯高于正常者，而且病情越重，其表達(dá)水平越高。重癥哮喘患者的氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞明顯增多，這些患者往往對(duì)激素的反應(yīng)不敏感。這些現(xiàn)象進(jìn)一步提示IL-17A參與哮喘，尤其是中性粒細(xì)胞性哮喘或是激素抵抗性哮喘的發(fā)生。

3.2動(dòng)物模型 眾所周知，吸煙是引起COPD的重要危險(xiǎn)因素。然而，煙霧刺激損傷氣道的具體機(jī)制目前仍然不很明確。因此，給動(dòng)物吸煙是研究COPD發(fā)病機(jī)制的一種重要手段。目前，小鼠是構(gòu)造COPD模型最常用的動(dòng)物。人們將小鼠的鼻子或全身暴露于煙霧中，經(jīng)過幾天到幾個(gè)月不等的時(shí)間得到具有COPD特征(如中性粒細(xì)胞浸潤、肺氣腫等)的動(dòng)物模型。Deen等[25]采用經(jīng)鼻吸煙的方式，使小鼠暴露于煙霧6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺組織勻漿中的IL-17A濃度有一定程度的升高(P=0.05)。Harrison等[26]也采用類似的方式，建立了肺氣腫模型。在該模型中，吸煙小鼠的肺泡內(nèi)襯間隔增大，BALF中性粒細(xì)胞增多，BALF中的細(xì)胞表達(dá)IL-17A水平上升，肺組織中表達(dá)CCR6的Th17細(xì)胞也增多。與上述造模方式不同， Huvenne等[27]采用全身暴露于煙霧的方式，使小鼠被動(dòng)吸煙。小鼠吸煙一段時(shí)間后(2周、4周和24周)，其BALF中中性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增多，尤以吸煙4周后最為明顯。此外，小鼠肺組織中IL-17AmRNA的表達(dá)水平也明顯上升，以吸煙2周和4周較為明顯。以上研究均提示IL-17A在吸煙誘導(dǎo)的COPD發(fā)病過程中起到重要作用。

在目前用于研究哮喘的動(dòng)物模型中，以卵清蛋白致敏和激發(fā)的小鼠模型最為常見。然而，IL-17A在該模型中的作用卻并不十分清楚。Schnyder-Candrian等[28]發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠的肺組織中IL-17A的表達(dá)升高。同時(shí)，該研究認(rèn)為，中和IL-17A可以使氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)加重，而給予外源性IL-17A可以減輕嗜酸性粒細(xì)胞的募集，并抑制Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生。然而，另有研究認(rèn)為，中和IL-17A可以抑制哮喘炎癥，同時(shí)降低Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生[29]。出現(xiàn)上述區(qū)別的可能的原因是，小鼠的品系、給藥的時(shí)間和劑量在不同的研究中存在差別。

3.3體外實(shí)驗(yàn) 由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)周期較長，且影響因素眾多，人們借助于原代培養(yǎng)的氣道上皮細(xì)胞進(jìn)一步研究IL-17A作用于氣道的機(jī)制，從而在細(xì)胞和分子水平認(rèn)識(shí)慢性氣道炎癥性疾病的本質(zhì)。杯狀細(xì)胞化生及其導(dǎo)致的黏液分泌增加是慢性氣道炎癥性疾病的一個(gè)重要特征。在此過程中，黏液基因MUC5AC和MUC5B的表達(dá)增加。Chen等[30]發(fā)現(xiàn)IL-17A和IL-6能以時(shí)間依賴性和濃度依賴性的方式使原代氣道上皮細(xì)胞MUC5AC和MUC5B的表達(dá)增加，在該過程中有JAK2和ERK信號(hào)途徑的參與。Inoue等[31]的研究也得到類似的結(jié)果。Fujisawa等[32]的研究則首次證實(shí)了NF-κB信號(hào)通路參與了IL-17A介導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)MUC5AC。

4 總結(jié)與展望

Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子IL-17A的發(fā)現(xiàn)，使人們意識(shí)到傳統(tǒng)的Thl/Th2理論存在不足，需要重新評(píng)價(jià)Thl/Th2在各種疾病中的作用。現(xiàn)在，Th17/IL-17A在COPD和哮喘等慢性氣道炎癥性疾病中的地位日益受到重視。進(jìn)一步闡明Th17/IL-17A相關(guān)的病理生理學(xué)改變在慢性氣道炎癥性疾病中的作用將為其防治提供幫助。

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RoleofTh17/IL-17Ainchronicinflammatoryairwaydiseases

The idea has been popular for a long time that Th1/Th2 imbalance is the major cause of many diseases. However, the Th1/Th2 paradigm has encountered increasing challenge since the discovery of a novel subset of Th cells, Th17. Th17 cells secrete a series of cytokines (IL-17A～F, IL-21 and IL-22), which is quite different from those produced by Th1 and Th2 cells. It is now generally accepted that Th17/IL-17A plays a pivotal role in autoimmune and host defense. Although first discovered in autoimmune diseases, emerging studies begin to explore the way in which Th17/IL-17A acts in chronic inflammatory airway diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmanary disease. In this review, we will summarize the differentiation and function of Th17, and introduce the progress in the correlation between Th17/IL-17A and chronic inflammatory airway diseases. Further elucidating the mechanism of Th17/IL-17A-related pathophysiological changes will contribute to prevention and treatment of chronic inflammatory airway diseases.

Th17細(xì)胞; 白細(xì)胞介素17A; 肺疾病，慢性阻塞性; 哮喘

Th17 cells; Interleukin 17A; Pulmonary disease,chronic obstructive; Asthma

ZHOU Hong-bin, CHEN Zhi-hua, LI Wen

(DepartmentofRespiratoryDisease,TheSecondAffiliatedHospital,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310009,China.E-mail:liwenzjhz0408@163.com)

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10.3969/j.issn.1000-4718.2012.03.033