朱 峰， 文輝才， 郭光華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2整形科，3燒傷科，江西 南昌 330006)

1000-4718(2012)04-0755-05

2011-11-10

2012-02-24

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81060155)；江西省科技廳支撐計劃(No.2010BSA10300)

△通訊作者 Tel:0791-88692533；E-mail：guogh2000@hotmail.com

干細胞旁分泌效應(yīng)在ALI/ARDS治療中的研究進展*

朱 峰1， 文輝才2， 郭光華3△

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2整形科，3燒傷科，江西 南昌 330006)

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)以及它的嚴(yán)重形式——急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是危重病人發(fā)病和死亡的重要原因之一，最近2個世紀(jì)以來，死亡率仍在36%～44%左右[1]。ALI/ARDS的病因眾多，發(fā)病機制十分復(fù)雜，涉及的環(huán)節(jié)多，受損的靶細胞多，主要涉及的環(huán)節(jié)有：炎癥反應(yīng)失控、細胞損傷與修復(fù)、細胞凋亡與增殖、纖溶與凝血等多個層面，這些層面彼此關(guān)聯(lián)形成復(fù)雜的細胞網(wǎng)絡(luò)和細胞因子網(wǎng)絡(luò)。其中炎癥反應(yīng)失控是本質(zhì)，而炎癥反應(yīng)失控所導(dǎo)致的彌漫性肺泡上皮損傷和肺內(nèi)微血管內(nèi)皮細胞損傷是疾病的主要病理特征。

隨著ALI/ARDS發(fā)病機制研究和對機械通氣并發(fā)癥認識的深入，非機械通氣手段作為重要的輔助治療手段也越來越受到重視。其中，干細胞治療ALI/ARDS的研究就是近年來頗受關(guān)注的一個領(lǐng)域[2-3]。研究證實，肺外干細胞具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，能改善ALI/ARDS肺內(nèi)及全身的炎癥反應(yīng)；能“歸巢”至損傷區(qū)域，向肺內(nèi)多種功能細胞分化并發(fā)揮相應(yīng)功能參與肺組織的修復(fù)作用[4-6]。筆者的研究小組在骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, MSCs)移植治療煙霧吸入性損傷的研究中證實，MSCs能顯著降低其全身和局部主要促炎因子水平，升高抗炎因子水平，減少血管外肺水含量，升高肺組織局部血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平，減輕肺和氣管組織損傷程度；能“歸巢”至損傷和炎癥反應(yīng)明顯的肺組織和支氣管組織區(qū)域并分化為肺泡Ⅰ型上皮細胞、肺泡Ⅱ型上皮細胞以及肺血管內(nèi)皮細胞，參與并加快煙霧吸入性損傷的組織修復(fù)過程[7-9]。

隨著干細胞治療ALI/ARDS研究的深入和學(xué)術(shù)中出現(xiàn)的一些有爭議問題，使MSCs治療的機制研究愈來愈受到關(guān)注。MSCs在體外經(jīng)誘導(dǎo)可以分化為骨、軟骨、骨骼肌、心肌、血管內(nèi)皮、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、胰島素分泌細胞等3個胚層的組織細胞，因此MSCs移植入體內(nèi)分化為功能細胞替代受損細胞被認為是最主要機制。但隨著對MSCs特點的深入研究，對該機制的爭議頗多[10]，例如在MSCs治療ALI的急性期即有血管外肺水腫和炎癥因子、VEGF水平的改善，而MSCs在短時間內(nèi)分化為功能細胞并發(fā)揮功能的可能性極小。因此，分化以外的某個機制可能成為MSCs治療ALI的主導(dǎo)機制。相關(guān)領(lǐng)域研究證實MSCs旁分泌可溶性因子的能力可能是MSCs發(fā)揮作用的重要機制[11]。這些旁分泌的因子通過組織間隙作用于周圍細胞，發(fā)揮重要的旁分泌作用(paracrine)，廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖、凋亡、內(nèi)源性前體細胞再生、血管再生以及通過釋放生長因子來改變內(nèi)皮細胞或上皮細胞對損傷的反應(yīng)等病理生理作用，被認為是MSCs起修復(fù)作用的重要機制之一[10]。

近年來，研究者們已經(jīng)注意到了干細胞的旁分泌效應(yīng)在ALI/ARDS治療中的作用[11]，并有數(shù)個研究證實了干細胞的這一重要治療機制[12-14]，認為MSCs干預(yù)肺疾病的病理生理過程不僅是通過其可塑性(plasticity)，還有旁分泌效應(yīng)[15]。這個機制最早是由Ortiz等[16-17]證實的，他們在ALI和肺纖維化的動物模型中觀察發(fā)現(xiàn)，全身給予MSCs能抑制幾種促炎因子和促纖維化因子的表達。

MSCs可能旁分泌的物質(zhì)主要有：(1)生長因子及其受體，包括血管生成素(angiopoietin, Ang)-1/2、VEGF、成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、胎盤生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板源生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等在內(nèi)的多種生長因子等；(2)細胞因子和趨化因子，包括白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10, IL-10)以及單核細胞集落刺激因子、單核細胞趨化蛋白-1等；(3)調(diào)節(jié)肽以及其它一些相關(guān)分子,包括鈉尿肽、降鈣素基因相關(guān)肽、局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮素和腎上腺髓質(zhì)素等在內(nèi)的多種調(diào)節(jié)肽以及一些特異性活性因子，包括干細胞因子、干細胞衍生因子、干細胞衍生的神經(jīng)干/祖細胞支持因子等。這些干細胞旁分泌的物質(zhì)在ALI/ARDS的治療中發(fā)揮著十分重要的作用，具體表現(xiàn)如下。

1 抗炎和免疫調(diào)節(jié)

MSCs旁分泌的許多可溶性因子中均具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，包括IL-1受體拮抗劑、IL-10、前列腺素E2、TNF-α刺激蛋白6(TSG6)、吲哚2,3雙加氧酶等[16, 18-20]。Rojas等[21]證實，MSCs能減輕肺組織對LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)并保護肺免受損傷。研究顯示，在LPS攻擊后6-48h內(nèi)，MSCs能防止肺水腫產(chǎn)生，減輕中性粒細胞在肺內(nèi)的浸潤，明顯降低血漿前炎癥因子如IL-1β、IFN-γ、巨噬細胞炎癥蛋白-lα(MIP-1α)水平，保持抗炎因子IL-10和粒細胞集落刺激因子水平的穩(wěn)定，促其急劇升高。深入研究還證實了受損肺細胞能誘導(dǎo)MSCs的遷移，而MSCs能在受損肺細胞內(nèi)調(diào)節(jié)炎癥信號過程[22]。同時，通過評價受損肺組織20 201個基因之間相互關(guān)系，他們還證實了在內(nèi)毒素血癥期間MSCs調(diào)節(jié)的可能信號途徑和基因網(wǎng)絡(luò)并繪制其相關(guān)圖譜[23]。Gupta等[19]研究表明，肺內(nèi)給予內(nèi)毒素致ALI后4 h再給予MSCs，能改善實驗大鼠48 h存活率，減少肺水和支氣管肺泡灌洗液中的蛋白含量，并認為這是由于MSCs能下調(diào)內(nèi)毒素所致的前炎癥反應(yīng)(降低支氣管肺泡灌洗液、血漿中的TNF-α)和MIP-2，升高抗炎因子IL-10。因此，肺內(nèi)給予MSCs能顯著降低內(nèi)毒素誘導(dǎo)ALI的嚴(yán)重程度，改善其預(yù)后。蔡存良等[24]經(jīng)靜脈移植MSCs到內(nèi)毒索攻擊致ALI的大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，MSCs移植能降低內(nèi)毒素性肺損傷大鼠血漿TNF-α及IL-6水平，降低肺濕/干重比值、髓過氧化物酶活性，減輕肺泡炎癥損傷。表明MSCs移植對ALI大鼠有保護作用。

2 肺泡液體清除(alveolar fluid clearance, AFC)

AFC功能受損在ALI/ARDS患者中很常見，AFC功能損害程度對判斷發(fā)病率和死亡率具有顯著的預(yù)后價值[25]。研究顯示，肺水腫液含有多種高濃度促炎因子，包括IL-1β、IL-8、TNF-α和TGF-β1[26]，其中幾個促炎因子在上皮液體轉(zhuǎn)運中發(fā)揮著重要作用，特別是對鈉通道(ENaC α、β、γ)和鈉鉀ATP酶。據(jù)知，MSCs能旁分泌多種上皮特異性生長因子，特別是角質(zhì)細胞生長因子(keratinocyte growth factor, KGF)。在大鼠肺內(nèi)，MSCs通過上調(diào)αENaC表達和鈉鉀ATP酶活性來改善肺泡液體轉(zhuǎn)運能力[27-28]。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI中，自支氣管內(nèi)滴入MSCs 后1h，AFC得到明顯改善，這被部分地認為是因為MSCs旁分泌了KGF[29]，KGF提高了肺泡上皮細胞的液體運輸。

3 修復(fù)和改善受損肺泡毛細血管屏障結(jié)構(gòu)和功能障礙

肺內(nèi)微血管內(nèi)皮系統(tǒng)的完整性對防止富含蛋白的液體和炎癥細胞從血漿涌入肺泡是至關(guān)重要。幾個主要的MSCs旁分泌因子在這方面起著重要的作用，例如Ang-1、干細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)和KGF。Ang家族中的Ang-1不僅針對血管內(nèi)皮細胞，還可以促進內(nèi)皮細胞周圍支持細胞的聚集，包括小血管的外膜細胞、大血管的平滑肌細胞。通過內(nèi)皮周圍支持細胞的聚集，包裝內(nèi)皮管道，不僅可以維持血管結(jié)構(gòu)的完整性，還能有效防止炎癥及 VEGF所致的血管通透性增加，減少滲出水腫，使新生血管結(jié)構(gòu)完整，具有維持血管穩(wěn)定、抗血管滲漏、抗凋亡、抗炎、促進淋巴管形成及組織液回流、減少水腫等功能。研究顯示，HGF通過抑制Rho GTP酶活性，阻止肌動蛋白應(yīng)力纖維形成和因凝血酶損害肺內(nèi)皮細胞的細胞旁隙加大來穩(wěn)定和維持肺內(nèi)皮系統(tǒng)的完整性[30-31]。而在各種原因?qū)е碌募毙酝ㄍ感运[的動物模型中，例如α-萘硫脲、綠膿桿菌以及呼吸機相關(guān)性肺炎，KGF能減輕肺水腫并減少肺泡灌洗液中蛋白的含量[32-34]。

4 趨化其它細胞參與組織修復(fù)

研究者們曾假設(shè)MSCs可能在體內(nèi)分化為肺內(nèi)皮細胞和上皮細胞以達到修復(fù)受損肺組織的目的。但是，這一假設(shè)被多個研究團隊所質(zhì)疑，因為他們觀察到肺損傷模型中低于1%的MSCs移植率[35-36]，因此，移植以及分化不認為是MSCs治療ALI/ARDS的主要作用機制，其主要作用機制被認為是“歸巢”至肺損傷區(qū)域，與宿主細胞的相互作用以及旁分泌可溶性因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改變肺上皮細胞和內(nèi)皮細胞對損傷的反應(yīng)。雖然MSCs在有限的移植率和短時間內(nèi)難以通過分化修復(fù)受損肺組織，但其旁分泌的趨化因子能吸引其它細胞參與修復(fù)。 Honczarenko等[37]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人MSCs培養(yǎng)于無血清的特殊培養(yǎng)基時，能有效分泌趨化因子CCL2 (MCP-1)、CCL4 (MIP-1b)、CCL5 (RANTES)、CCL20 (MIP-3a)、CXC亞族的CXCL12 (SDF-1)、CXCL8 (IL-8)和CX3C亞族的CX3CL1。除了上述報道的外，還包括CXC亞族的CXCL1-3 (GRO)、CXCL5 (ENA-78)、CXCL6(GCP-2)、CXCL10 (IP-10)。由于趨化因子和趨化因子受體的作用，使MSCs能夠在體內(nèi)進行定向游走。CCR2和CXCR4分別是MCP-1和基質(zhì)細胞來源因子(SDF-1)的受體，表達于MSCs表面。據(jù)報道，MSCs移植促進伴有局部放射損傷創(chuàng)面愈合的可能機制就是植入的MSCs所分泌的趨化因子IL-8聯(lián)合IL-6、TNF-α等細胞因子有效促進了傷口周圍包括中性粒細胞、嗜堿性粒細胞及T細胞在內(nèi)的多種炎癥細胞和修復(fù)細胞向創(chuàng)面移行、增殖、及早啟動修復(fù)，增加了局部修復(fù)細胞的數(shù)量[38]。

5 抗菌作用

細菌性肺炎和肺外感染導(dǎo)致的肺損傷是ALI/ARDS常見的病因。體內(nèi)實驗顯示，MSCs對細菌感染引起的敗血癥具有保護作用，能改善生存率和提高體內(nèi)細菌的清除能力[39]。Gonzalez-Rey等[40]的研究證實，脂肪干細胞通過抑制炎癥和Th1細胞的反應(yīng)對小鼠結(jié)腸炎和敗血癥具有保護作用。Krasnodembskaya等[41]的實驗結(jié)果顯示，人MSCs通過旁分泌抗菌多肽LL-37，參與了對G-細菌的先天免疫反應(yīng)。然而，在這些研究中，研究者們均沒有提出確切的機制。

6 其它

MSCs旁分泌因子還具有促進血管生成、抗凋亡、代謝、防御反應(yīng)和組織分化等作用，但目前關(guān)于這方面的研究還很少，不成系統(tǒng)，尚需進一步探索。

目前干細胞治療ALI/ARDS的研究興趣多集中在其旁分泌效應(yīng)上。研究顯示，移植入體內(nèi)的干細胞能分泌諸如生長因子、細胞因子等作用于肺組織，發(fā)揮抗炎-免疫調(diào)節(jié)、促進組織修復(fù)、改善內(nèi)皮和上皮通透性、修復(fù)AFC功能以及抗菌作用，是干細胞治療ALI/ARDS以及在臨床應(yīng)用的重要理論基礎(chǔ)，也是應(yīng)用基因工程技術(shù)表達干細胞相關(guān)因子治療ALI/ARDS的前提，值得重視。然而，鑒于這些研究結(jié)果主要集中在動物實驗，無臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)；干細胞旁分泌具體作用機制不詳以及基因治療ALI/ARDS研究的剛剛興起，深入的研究尚需進一步開展?？傊?，作為一項新興技術(shù)，干細胞移植治療ALI/ARDS仍有著廣闊前景。

[1] Dushianthan A, Grocott MP, Postle AD, et al. Acute respiratory distress syndrome and acute lung injury[J]. Postgrad Med J, 2011, 87(1031): 612-622.

[2] Gotts JE, Matthay MA. Mesenchymal stem cells and caute lung injury[J]. Crit Care Clin, 2011, 27(3): 719-733.

[3] Matthay MA, Thompson BT, Read EJ, et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for severe acute lung injury[J]. Chest, 2010, 138(4): 965-972.

[4] Yang KY, Shih HC, How CK, et al. IV delivery of induced pluripotent stem cells attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice[J].Chest, 2011, 140(5): 1243-1253.

[5] Pati S, Gerber MH, Menge TD, et al. Bone marrow derived mesenchymal stem cells inhibit inflammation and preserve vascular endothelial integrity in the lungs after hemorrhagic shock[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e25171.

[6] Kim ES, Chang YS, Choi SJ, et al. Intratracheal transplantation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells attenuatesEscherichiacoli-induced acute lung injury in mice[J]. Respir Res, 2011, 12:108.

[7] 朱 峰, 郭光華, 陳 雯, 等. 骨髓間充質(zhì)干細胞移植對吸入性損傷家兔炎癥反應(yīng)和肺組織損傷的影響[J]. 中華燒傷雜志, 2010, 26(5)：360-365.

[8] 朱 峰, 郭光華, 陳任生, 等. 骨髓間充質(zhì)干細胞在煙霧吸入性損傷家兔體內(nèi)向功能細胞分化的觀察[J]. 中華燒傷雜志, 2011, 27(2): 150-156.

[9] 朱 峰, 郭光華, 陳 雯, 等. 骨髓間充質(zhì)干細胞對煙霧吸入性損傷早期血管內(nèi)皮細胞生長因子的影響[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 19(9)：938-941.

[10]許聿新, 趙翠紅, 陳 麗. 間充質(zhì)干細胞移植中的旁分泌作用[J]. 國際病理科學(xué)與臨床雜志, 2008, 28(6): 525-528.

[11]Lee JW, Fang X, Krasnodembskaya A, et al. Mesenchymal stem cells for acute lung injury: role of paracrine soluble factors[J]. Stem Cells, 2011, 29(6): 913-919.

[12]Schweitzer K, Johnstone B,Cook T, et al. Paracrine effects of human adipose-derived stem cells protect against cigarette-smoke induced lung injury in A NOD/SCID-IL2 null mouse model[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183: A1248.

[13]Byrne RN, van Haaften TJ, Rey-Parra GJ, et al. Stem cell-derived paracrine activity prevents lung injury[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179: A2009.

[14]Coltan L, Morgan B, Abel M, et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMSC) prevent airway hyperresponsiveness, inflammation and remodeling in a mouse model of asthma via paracrine-mediated mechanism[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179: A3683.

[15]Abreu SC, Antunes MA, Pelosi P, et al. Mechanisms of cellular therapy in respiratory diseases[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(9): 1421-1431.

[16]Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C, et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(26): 11002-11007.

[17]Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, et al. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(14): 8407-8411.

[18]Nemeth K, Leelahavanichkul A, Yuen PS, et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production[J]. Nat Med, 2009, 15(1): 42-49.

[19]Gupta N, Su X, Popov B, et al. Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice[J]. J Immunol, 2007, 179(3): 1855-1863.

[20]Lee RH, Pulin AA, Seo MJ, et al. Intravenous HMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6[J]. Cell Stem Cell, 2009, 5(1): 54-63.

[21]Rojas M，Xu J，Woods CR，et a1．Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2005, 33(2): 145-152.

[22]Ohnishi S, Yanagawa B, Tanaka K, et a1. Transplantation of mesenchymal stem cells attenuates myocardial injury and dysfunction in a rat model of acute myocarditis[J]. J Mol Cell Cardiol, 2007, 42(1): 88-97.

[23]Iyer SS, Rojas M. Anti-inflammatory effects of mesenchymal stem cells: novel concept for future therapies[J]. Expert Opin Biol Ther, 2008, 8(5): 569-581．

[24]蔡存良，文仲光，周 崗，等．骨髓間充質(zhì)干細胞移植對急性肺損傷大鼠血漿TNF-α、IL-6水平的影響[J]．感染、炎癥、修復(fù), 2006, 7(2)：98-101．

[25]Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(6): 1376-1383.

[26]Lee JW, Fang X, Dolganov G, et al. Acute lung injury edema fluid decreases net fluid transport across human alveolar epithelial type II cells[J]. J Biol Chem, 2007, 282(33): 24109-24119.

[27]Wang Y, Folkesson HG, Jayr C, et al. Alveolar epithelial fluid transport can be simultaneously upregulated by both KGF and beta-agonist therapy[J]. J Appl Physiol, 1999, 87(5): 1852-1860.

[28]Guery BP, Mason CM, Dobard EP, et al. Keratinocyte growth factor increases transalveolar sodium reabsorption in normal and injured rat lungs[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 155(5): 1777-1784.

[29]Lee JW, Fang X, Gupta N, et al. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment ofE.coliendotoxin-induced acute lung injury in theexvivoperfused human lung[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(38): 16357-16362.

[30]Birukova AA, Alekseeva E, Mikaelyan A, et al. HGF attenuates thrombin-induced endothelial permeability by Tiam1-mediated activation of the Rac pathway and by Tiam1/Rac-dependent inhibition of the Rho pathway[J]. FASEB J, 2007, 21(11): 2776-2786.

[31]Singleton PA, Salgia R, Moreno-Vinasco L, et al. CD44 regulates hepatocyte growth factor-mediated vascular integrity. Role of c-met, Tiam1/Rac1, dynamin 2, and cortactin[J]. J Biol Chem, 2007, 282(42): 30643-30657.

[32]Viget NB, Guery BP, Ader F, et al. Keratinocyte growth factor protects against Pseudomonas aeruginosa-induced lung injury[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2000, 279(6): L1199-L1209.

[33]Mason CM, Guery BP, Summer WR, et al. Keratinocyte growth factor attenuates lung leak induced by alpha-naphthylthiourea in rats[J]. Crit Care Med, 1996, 24(6): 925-931.

[34]Welsh DA, Summer WR, Dobard EP, et al. Keratinocyte growth factor prevents ventilator-induced lung injury in anexvivorat model[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162(3 Pt 1): 1081-1086.

[35]Kotton DN, Fabian AJ, Mulligan RC. Failure of bone marrow to reconstitute lung epithelium[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2005, 33(4): 328-334.

[36] Loi R, Beckett T, Goncz KK, et al. Limited restoration of cystic fibrosis lung epitheliuminvivowith adult bone marrow-derived cells[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(2): 171-179.

[37]Honczarenko M, Le Y, Swierkowski M, et al. Human bone marrow stromal cells express a distinct set of biologically functional chemokine receptors[J]. Stem Cells, 2006, 24(4): 1030-1041.

[38]艾國平, 栗永萍, 閆國和, 等. 骨髓間充質(zhì)干細胞對合并局部放射損傷創(chuàng)面促愈作用及機理研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2002, 82(23): 1632-1636.

[39]Mei SH, Haitsma JJ, Dos Santos CC, et al. Mesenchymal stem cells reduce inflammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010,182(8): 1047-1057.

[40]Gonzalez-Rey E, Anderson P, Gonzalez MA, et al. Human adult stem cells derived from adipose tissue protect against experimental colitis and sepsis[J]. Gut, 2009, 58(7): 929-939.

[41]Krasnodembskaya A, Song Y, Fang X, et al. Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37[J]. Stem Cells, 2010, 28(12): 2229-2238.

Paracrineeffectofstemcellsontreatmentofacutelunginjury/acuterespiratorydistresssyndrome

ZHU Feng1, WEN Hui-cai2, GUO Guang-hua3

(1DepartmentofCriticalCareMedicine,2DepartmentofPlasticSurgery,3DepartmentofBurning,TheFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China.E-mail:guogh2000@hotmail.com)

Acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS) represent the leading cause of morbidity and mortality in critical patients. Despite improvements in supportive care and mechanical ventilation, recent data indicate that the mortality of ALI/ARDS is still high. Cell-based therapy with stem cells is an attractive new therapeutic approach. Stem cells have the capacity to secrete multiple paracrine factors that can regulate inflammation, improve alveolar fluid clearance, regulate endothelial and epithelial permeability, enhance tissue repair via chemotaxis and inhibit bacterial growth. This review focuses on the recent studies, which support the potential therapeutic use of stem cells in ALI/ARDS with an emphasis on the role of paracrine soluble factors.

干細胞; 急性肺損傷; 呼吸窘迫綜合征，急性

Stem cells; Acute lung injury; Respiratory distress syndrome,acute

R563

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.04.033