烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶使多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植物模型具有替莫唑胺耐藥性，且與病人低存活率相關(guān)

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是最常見和最致命的神經(jīng)膠質(zhì)瘤?，F(xiàn)階段的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括手術(shù)治療以及隨后的放療和使用DNA烷化劑替莫唑胺(TMZ)的化療。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)能修復(fù)由TMZ和O6-甲基鳥嘌呤引起主要細(xì)胞毒損害。GBM細(xì)胞MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化能增加細(xì)胞對(duì)烷化劑治療的敏感性，但這尚不能用于解釋有關(guān)TMZ敏感性的某些表現(xiàn)。

一個(gè)歐美科學(xué)家聯(lián)合小組提出，一個(gè)堿基切除修復(fù)酶——烷基嘌呤-DNA-N-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶(ANPG)與TMZ耐藥性有關(guān)，該酶能修復(fù)N3-甲基腺嘌呤和N7-甲基鳥嘌呤的細(xì)胞毒性損害。他們發(fā)現(xiàn)，在人工建立或原代的耐TMZ 的GBM細(xì)胞系(內(nèi)源性表達(dá)MGMT和ANPG)中沉默ANPG基因，可減弱這些細(xì)胞對(duì)TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)作用，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在對(duì)TMZ敏感的GBM細(xì)胞系中表達(dá)ANPG，能使這些細(xì)胞在體外或原位異種移植物小鼠荷瘤模型中對(duì)TMZ耐藥。另外，共表達(dá)ANPG 和MGMT的細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥性明顯增強(qiáng)。對(duì)多個(gè)臨床數(shù)據(jù)集的ANPG蛋白水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與ANPG表達(dá)陰性的病人相比，有較高水平ANPG核內(nèi)表達(dá)的病人總體存活率更低。在其中一組病人，ANPG表達(dá)陰性與其ANPG基因啟動(dòng)子的甲基化水平具有相關(guān)性。

綜上所述，ANPG在GBM對(duì)TMZ的耐藥機(jī)制中起重要作用，對(duì)GBM的診斷和治療有重要意義。

J Clin Invest, 2012, 122(1):253-266(唐清亮)