郭志學(xué) 馬曉勇 李鴻萱 劉京霞

1.河北省保定市第二醫(yī)院兒科，河北 保定 071051；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第二醫(yī)院內(nèi)科，河北 保定 071051；4.河北省保定市兒童醫(yī)院，河北 保定 071051

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病，其發(fā)病率高達(dá)30%～50%[1]，并呈逐年上升趨勢，目前居新生兒住院首位。新生兒高膽紅素血癥多以未結(jié)合膽紅素升高為主，若未得到及時有效的治療，膽紅素可透過血-腦屏障而沉積在中樞核團(tuán)，導(dǎo)致膽紅素腦病進(jìn)而危及新生兒生命，2/3存活者留有永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。未發(fā)生膽紅素腦病者，亦有可能遺留視力、聽力[2]及智力損害等不同程度的后遺癥。20世紀(jì)70年代引起高膽紅素血癥的原因以感染因素為主，80年代后則以圍生因素為主，目前原因不明的新生兒高膽紅素血癥逐漸增多[3]，部分患兒膽紅素水平達(dá)到甚至超過高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但病因尚未明確。因此，本文對新生兒高膽紅素血癥的病因、發(fā)病因素、高危因素及防治措施的研究新進(jìn)展作一綜述，為臨床及早實(shí)施干預(yù)及治療，減少后遺癥提供借鑒。

1 高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

以往我國新生兒高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沿用歐美標(biāo)準(zhǔn)，即以血清膽紅素測定值>12 mg/dL作為診斷足月新生兒高膽紅素血癥的標(biāo)準(zhǔn)，但由于東西方人群體質(zhì)差異，此標(biāo)準(zhǔn)有時不妥。近年血清膽紅素診斷足月新生兒高膽紅素血癥的標(biāo)準(zhǔn)較以往已提高[4]。目前我國大多使用《兒科學(xué)》第7版中關(guān)于血清膽紅素診斷新生兒高膽紅素血癥的標(biāo)準(zhǔn)[5]：即血清膽紅素足月兒＞221 μmol/L（12.9 mg/dL），或每日上升＞85 μmol/L（5 mg/dL）。

2 高膽紅素血癥的發(fā)病率

新生兒高膽紅素血癥發(fā)病存在個體差異，也與種族、地區(qū)、各種圍生因素等有關(guān)。近年來高疸紅素血癥的診斷技術(shù)不斷提高，其發(fā)病率及檢出率呈明顯增高趨勢，以未結(jié)合膽紅素升高為主，發(fā)病因素也隨之發(fā)生變化。發(fā)病情況與地域、醫(yī)療條件、技術(shù)條件有關(guān)。日本曾報道新生兒住院病例中占首位[6]的是新生兒高膽紅素血癥。而國內(nèi)報道足月新生兒高膽紅素血癥發(fā)病率達(dá)60%，早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)80%[7]。

3 高膽紅素血癥的發(fā)病因素、高危因素

新生兒高膽紅素血癥發(fā)病因素較多，如感染、溶血、頭顱血腫、顱內(nèi)出血、紅細(xì)胞增多癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、窒息、肝炎、膽管阻塞、藥物（磺胺、水楊酸鹽、維生素K3、吲哚美辛、毛花苷丙等）及先天遺傳代謝?。ㄟz傳性球形紅細(xì)胞增多癥、甲狀腺功能低下、半乳糖癥等）等已被人們認(rèn)識。關(guān)于不明原因高膽紅素血癥，即無明顯器質(zhì)性病變，臨床上找不到明確原因的黃疸。胎兒宮內(nèi)及產(chǎn)時窒息缺氧、母親妊娠高血壓、妊娠糖尿病等因素使肝酶的活性降低，肝臟對膽紅素的處理能力降低，使血膽紅素升高。產(chǎn)鉗助產(chǎn)使頭面部淤血，致使紅細(xì)胞破壞增多，胎糞排出延遲也可使黃疸加重。許多資料顯示新生兒喂養(yǎng)母乳也是發(fā)生高膽紅素血癥的危險因素之一。20世紀(jì)后期美國自鼓勵堅持母乳喂養(yǎng)后，明顯可見高膽紅素血癥的發(fā)生增多。其機(jī)制與熱卡攝入減少、抑制肝臟膽紅素排出及膽紅素的腸肝循環(huán)增加等因素有關(guān)。有資料顯示男性的高膽紅素血癥比例明顯高于女性，說明男性為高膽紅素血癥發(fā)生率高的因素。開奶延遲，喂養(yǎng)次數(shù)少，使腸道蠕動減慢，胎便排除延遲，致使經(jīng)腸道結(jié)合膽紅素排泄減少，又因β-葡萄糖醛苷酶增多，把結(jié)合膽紅素分解為未結(jié)合膽紅素，使膽紅素的腸肝循環(huán)增加，腸道對膽紅素重吸收增加，從而出現(xiàn)高膽紅素血癥。家族高膽紅素血癥發(fā)病史與高膽紅素血癥的發(fā)生有一定關(guān)系[8]。另外，高膽紅素血癥伴酸中毒、低體溫、早產(chǎn)、低體重、低蛋白血癥、低血糖等高危因素時易形成膽紅素腦病，如有上述高危因素時應(yīng)早盡干預(yù)[9]。

4 高膽紅素血癥的危害

新生兒體內(nèi)膽紅素以未結(jié)合膽紅素為主，其水平遠(yuǎn)高于成人，若未及時妥當(dāng)處理，膽紅素水平可繼續(xù)升高，甚至＞220.19 μmol/L（12.9 mg/dL），并可透過血-腦屏障沉積于中樞核團(tuán)，引起膽紅素腦?。ê它S疸）而導(dǎo)致死亡，即使存活者多數(shù)留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，由以聽力損害最為嚴(yán)重。李克方[10]建立高膽紅素血癥新生大鼠模型，觀察模型大鼠耳蝸核組織NMDAR和CaM活性變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型大鼠出現(xiàn)聽力損傷，且其損傷程度與NMDAR和CaM的活性呈正相關(guān)。Rodrigues等[11]的研究顯示，新生兒高膽紅素血癥也可損害心肌，但其機(jī)制尚不清楚。董淑蘭[12]報道，即使不發(fā)生膽紅素腦病的輕中度高膽紅素血癥新生兒，也可遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害。也有研究報道膽紅素升高可對心、肝[13]、腎[14]等器官造成損傷。

5 高膽紅素血癥的防治措施

新生兒高膽紅素血癥要及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療，一旦膽紅素透過血-腦屏障，發(fā)生膽紅素腦病，不但死亡率較高，即使存活也會留有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。關(guān)于新生兒黃疸的治療，主要為降低血中未結(jié)合膽紅素水平，避免核黃疸或膽紅素中毒性腦病的發(fā)生。臨床常用治療方法是光療，并輔以減少膽紅素重吸收、促進(jìn)排泄等藥物及換血治療。有文獻(xiàn)報道，即使輕中度高膽紅素血癥（無論是否溶血）也可對新生兒產(chǎn)生神經(jīng)損害，所以對輕度高膽紅素血癥新生兒也應(yīng)積極治療，避免后遺癥的發(fā)生[15-16]。

5.1 高膽紅素血癥的藥物治療

常用的藥物有肝酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥，每日5 mg/kg，每日2～3次，口服，共4～5 d，或加用尼可剎米100 mg，每日2～3次，口服，共4～5 d）、腎上腺皮質(zhì)激素（地塞米松）、微生態(tài)制劑（乳酸菌）以及中藥（茵梔黃）等。許多實(shí)驗(yàn)報道肝酶誘導(dǎo)劑、腎上腺皮質(zhì)激素及中藥“茵陳梔”可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)。茵梔黃口服液能夠促進(jìn)膽紅素和膽汁攝取、結(jié)合及排泄[17]，并可刺激腸蠕動，減少膽紅素的腸肝循環(huán)，且無明顯副作用。駱秀琴等[18]報道使用茵梔黃早期干預(yù)高膽紅素血癥可收到較好效果。黃善珠[19]報道大黃液經(jīng)直腸給藥亦可有效預(yù)防高膽紅素血癥。換血療法可迅速降低膽紅素，僅限于重癥溶血或重癥患兒[1]；防治膽紅素腦病的關(guān)鍵措施為大劑量輸注丙種球蛋白、早期輸注白蛋白和血漿；最后輔助治療，糾正低體溫、低熱量，糾正缺氧、貧血及水、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等；積極去除病因及相關(guān)因素。

5.2 高膽紅素血癥的光照療法

光照療法（phototherapy，簡稱光療）可以降低血清膽紅素水平，該方法簡單安全、效果好。可見光波長在380-700 nm之間能被膽紅素分子吸收，臨床上使用波長為425～475 nm的藍(lán)光，因其最易被膽紅素吸收。也有使用白光和綠光的。其機(jī)理膽紅素在可吸收光的作用下使體表的膽紅素分解，未結(jié)合膽紅素IXaZ型轉(zhuǎn)化為水溶性異構(gòu)IXaE型，再經(jīng)膽汁排泄到腸腔，或從尿中排出，以降低膽紅素，目前已被臨床廣泛使用[20]。光療治療新生兒黃疸時可出現(xiàn)輕微發(fā)熱、皮疹及腹瀉等輕微副作用，發(fā)熱常因光譜中含紅外線致產(chǎn)熱過多所致，腹瀉則因光療后膽紅素光異構(gòu)體產(chǎn)生過多，經(jīng)腸道排泄時抑制了腸道乳酸酶活性[21]，經(jīng)對癥護(hù)理后可繼續(xù)光療。袁曉路等[22]研究認(rèn)為使用藍(lán)光床治療新生兒黃疸效果良好；劉桂芬等[23]研究認(rèn)為使用雙面藍(lán)光照射治療黃疸的效果比用藍(lán)光床的效果好，但同時該研究報道的副作用也加大；楊美珍等[24]對新生兒黃疸用日光散光進(jìn)行早期干預(yù)，結(jié)果明顯降低了新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生。因此，臨床選擇何種光療方式，要綜合考慮。

總之，新生兒高膽紅素血癥是新生兒在一定時間內(nèi)血清膽紅素超過正常水平，其病因有多種，包括生理和病理的，其中病理性高膽紅素血癥可對新生兒造成多系統(tǒng)損害，通過認(rèn)真觀察，結(jié)合化驗(yàn)檢查，及時發(fā)現(xiàn)、盡早治療，可避免高膽紅素血癥對新生兒的損害。

[1]黃國日，潘革.新生兒高膽紅素血癥換血治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（3）：380-382.

[2]葉海波，時海波，殷善開.新生兒高膽紅素血癥致聽損傷及其電生理研究進(jìn)展[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志，2009，17（5）：432-434.

[3]劉風(fēng)敏，武輝，嚴(yán)超英.93例足月新生兒高膽紅素血癥病因及臨床分析[J].中國婦幼保健，2011，26（8）：63-65.

[4]Maisels MJ，Avery GB，F(xiàn)letcher MA，et al.Neonatology： pathophysiology and management of the newborn[M].5th ed.Philadelphia：JB Lippincott Co.，1999： 769-775.

[5]沈曉明.兒科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：116.

[6]Akaba K，Kimara T，Sasaki A.Neonatal hyperbilirubinemia and acommonmutation of the bilirubin uridine dipho sphate glucuronosyltransferase gene in Japanese[J].J Hum Genet， 1999， 44（1）：22-55.

[7]李祥太，竇立清.中西醫(yī)結(jié)合治療新生兒高膽紅素血癥166例[J].山東中醫(yī)雜志，2005，24（2）：99-100.

[8]金漢珍，黃德珉，官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001，269：275.

[9]丁國芳.新生兒黃疸干預(yù)推薦方案[J].中國實(shí)用兒科雜志，2001，16（8）：501.

[10]李克方.高膽紅素血癥新生大鼠耳蝸核NMDAR、CaM變化與聽力損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)碩士學(xué)位論文，2005：2.

[11]Rodrigues CM，Sola S，Silva R.Bilirubin and amloid-beta peptide induced cytochrome C release through mitochondrial membrane permeabilization[J].Mol Med， 2000， 6（11）：936-946.

[12]董淑蘭.新生兒高膽紅素血癥對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志， 2004， 19（12）：1056-1057.

[13]Shimokaze T，Itani Y，Shibasaki J.Direct hyperbilirubinemia caused by severe subgaleal hemorrhage with ischemic liver injury [J].Pediatrics International，2011，53（6）：1082-1084.

[14]覃萍，曾華.新生幾高膽紅素血癥對腎小管功能損害與尿β2微球蛋白的關(guān)系[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2007，9（2）：149-150.

[15]Watchko JF，Maisels MJ.Enduring controversies in the management of hyperbilirubinemia in preterm neonates [J].Fetal and Neonatal，2010，15（3）：136-140.

[16]Mizukawa B，George A，Pushkaran S，et al.Cooperating G6PD mutations associated with severe neonatal hyperbilirubinemia and cholestasis[J].Pediatric Blood&Cancer，2011，56（5）：840-842.

[17]夏傳雄，孟蒲.茵梔黃聯(lián)合四磨湯佐治母乳性黃疸的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2002， 22（1）：632.

[18]駱秀琴，吳敏卿.新生兒黃疸的早期干預(yù)[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2008，10（2）：209.

[19]黃善珠.大黃液直腸給藥佐治重癥新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的觀察與護(hù)理[J].廣西醫(yī)學(xué)，2008，30（2）：292-293.

[20]金漢珍，黃德岷，官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)[M].3版·北京：人民衛(wèi)生出版社， 2003：263-308.

[21]張玉梅，張曉麗，劉軍鋒.藍(lán)光照射治療新生兒高膽紅素血癥臨床研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（9）：248-250.

[22]袁曉路，洪洲.藍(lán)光床與傳統(tǒng)光療箱治療新生兒黃疸的療效比較[J].安徽醫(yī)藥，2007，11（7）：632-633.

[23]劉桂芬，黃瑩，李銳欽.二種不同光療方式治療新生兒高膽紅素血癥療效的比較[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，25（22）：176-178.

[24]楊美珍，趙光臨.新生兒黃疸日光早期干預(yù)的療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志， 2002，2（3）：411-412.