劉春枝 馬 超

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

新生兒高膽紅素血癥 (簡稱高膽)是新生兒由于血中膽紅素水平增高而出現(xiàn)皮膚、鞏膜等黃染，重者可導(dǎo)致膽紅素腦病引起死亡或出現(xiàn)永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如手足徐動癥、智力障礙、聽力障礙等，常導(dǎo)致嚴重后果。由于引起高膽的病因較為復(fù)雜，故明確病因，及時診治，對防治高膽紅素血癥，降低核黃疸發(fā)生率極為重要。2008年5月至2010年5月我院共收治128例新生兒高膽紅素血癥，現(xiàn)就其臨床診治作一探討，以期能進行科學(xué)防治，減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組128例中85% 是以新生兒黃疸入院，15%為24h內(nèi)因窒息、缺氧缺血性腦病或早產(chǎn)兒等入院，同時在住院期間發(fā)生新生兒黃疸。128例新生兒均符合高膽紅素血癥的診斷標準。128例中，男85例，女43例，年齡1/2h～28d。血清總膽紅素 204～256μmol/L，52例 (占40.6%);～307/L 39例 (占30.5%); ～342μmol/L 14例(占10.9%); ～378μmol/L 7例 (占5.5%);410μmol/L 6例 (占 4.7%);～513μmol/L 4例 (占 3.1%);＞ 513 μmol/L 6例 (占4.7%)，出生體重＜1500g 18例，1500～2500g 41例，2500～4000g 60例;＞4000g 9例;日齡＜3天25例，天25例，3～7天58例，7～28天45例;孕周＜37周30例，37～42周84例，＞42周14例;自然分娩患兒89例，剖宮產(chǎn)患兒39例。

1.2 診斷標準 ①生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸;②血清膽紅素足月兒＞221μmol/L，早產(chǎn)兒＞257 μmol/L，或每日上升超過85μmol/L;③黃疸持續(xù)時間足月兒＞2周，早產(chǎn)兒＞4周;④黃疸退而復(fù)現(xiàn);⑤血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L，具備其中任何一項者即可診斷為病理性黃疸。

1.3 高膽紅素血癥原因

生后24～48小時內(nèi)即出現(xiàn)高膽者須除外圍產(chǎn)因素的影響，如母親有妊娠高血壓綜合征，慢性心腎疾病、貧血等或有胎位、胎盤、臍帶的異?；驗榉亲匀环置?(如胎吸、臀位產(chǎn)、胎吸等)，產(chǎn)前使用鎮(zhèn)靜劑等均可致宮內(nèi)窘迫或生后窒息，易并發(fā)吸入綜合征、缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血。128例中感染41例 (占32.0%，其中肺炎25例，臍炎13例，臍炎合并敗血癥3例);早產(chǎn)兒30例 (占23.4%);頭顱血腫8例 (占6.3%);窒息、缺氧缺血性腦病10例(占7.8%);新生兒硬腫癥2例 (占1.6%);ABO血型不合5例 (占3.9%);G－6PD缺乏癥1例 (占0.8%)。母乳性黃疸15例 (占11.71%)肝炎綜合征13例(10.15%);甲狀腺功能低下1例 (0.8%);其他或原因不明2例 (1.6%).

1.4 治療結(jié)果

根據(jù)患兒黃疸出現(xiàn)時間、程度及可能的病因，在積極進行原發(fā)病治療同時分別給予:①光療:置于波長425～475nm的藍光治療箱，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護，以免損傷視網(wǎng)膜，除會陰、肛門部用尿布遮蓋外，其余均裸露，根據(jù)病情持續(xù)照射時間10～72 h。②肝酶誘導(dǎo)劑:苯巴比妥每日3mg/kg，分3次口服，共3～5日;③糾正代謝性酸中毒:用5%碳酸氫鈉3～5 ml/kg。④靜脈輸注白蛋白或血漿:輸血漿每次10ml/kg或白蛋白lg/kg。⑤腎上腺皮質(zhì)激素地塞米松0.2mg/kg.次。⑥嚴重感染或溶血者給靜脈用免疫球蛋白，用法為lg/kg，于24h內(nèi)靜脈滴入，連用3天⑦中藥茵梔黃口服液，0.3ml/次，3次/日。連用5日。128例患兒采取以光療為主的綜合性治療，均取得滿意效果。除3例高膽合并敗血癥外，其余125例均治愈出院。黃疸開始消退時間為1～3d，黃疸完全消退為6～8d，住院天數(shù)8～15d，平均住院天數(shù)為9.2天。

3 討論

黃疸是新生兒期最常見的臨床癥狀，約60%新生兒可出現(xiàn)不同程度黃疸，尤其是早期新生兒更為多見。新生兒高膽紅素血癥常由多因素所致，由于地區(qū)和診斷條件的不同，發(fā)病原因也存在較大差異［1］。由于新生兒膽紅素代謝特點，大約有50%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒可出現(xiàn)肉眼可見的黃疸。一般血清膽紅素濃度足月兒不超過205μmol/L(12mg/dl)，早產(chǎn)兒不超過257μmol/L(15mg/dl)，稱為生理性黃疸［2］。新生兒時期由于圍產(chǎn)、感染、溶血等因素所致病理性黃疸也不少見，當血清膽紅素濃度超過205－256μmol/L時稱高膽紅素血癥 (簡稱高膽)，且以未結(jié)合膽紅素增高為主。新生兒膽紅素是血紅素的分解產(chǎn)物，約80%來源于血紅蛋白，由于胎兒血氧分壓低，紅細胞壽命短，以及肝臟和其他組織中血紅素及骨髓紅細胞前體較多等因素使得新生兒每日生產(chǎn)的膽紅素要明顯高于成人。同時由于新生兒出生時常有不同程度的酸中毒，而早產(chǎn)兒白蛋白含量較低，從而影響了血中膽紅素與白蛋白的結(jié)合，使得血中未結(jié)合膽紅素增高。新生兒在胎內(nèi)時膽紅素通過胎盤由母親肝臟進行代謝，生后臍帶結(jié)扎后即失去胎盤的功能，對膽紅素的廓清作用則必須由自身的肝臟來完成，這對于新生兒是一種新的必須的過程，且需要一定的時間來逐漸適應(yīng)。由于新生兒膽紅素的形成過多或過快，而肝臟處理膽紅素的能力有限，故當膽紅素的生成超過肝臟的清除能力時，膽紅素在血液中就會蓄積，從而導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生。其中大部分黃疸可自然消退，少數(shù)則由于膽紅素的毒性，患兒血中膽紅素異常增高，除出現(xiàn)皮膚、鞏膜等黃染外，重者可導(dǎo)致膽紅素腦病 (核黃疸)［3］，導(dǎo)致神經(jīng)損害和功能殘疾，給社會和家庭造成極大的危害。從理論上講，膽紅素腦病是完全可預(yù)防的，從50年代人們開始認識到該病以來，經(jīng)過了不斷努力，膽紅素腦病盡管已很少見，但仍有發(fā)生［4］，故對新生兒高膽紅素血癥進行及時、安全、有效、廉價的干預(yù)，避免膽紅素腦病的發(fā)生，減少不必要的醫(yī)療資源浪費，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直努力的方向。國內(nèi)不少資料報道以黃疸為主訴入院者占同期住院新生兒的首位，可高達30～50%，而部分重癥患兒常于住院時已發(fā)生膽紅素腦病而失去治療的時機。在一些發(fā)達國家由于對高危兒進行了預(yù)防性治療，雖本癥已很少見，但其病情兇險，預(yù)后差，病死率仍極高。美國兒科學(xué)會 (AAP)于1994年制定了首個新生兒黃疸干預(yù)指南［5］，我國在2000年廣州召開的新生兒黃疸與感染學(xué)術(shù)研討會上，也制訂了我國的黃疸干預(yù)推薦方案［6］。2004年美國兒科學(xué)會以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，制定了新的≥35周新生兒黃疸臨床診療指南［7，8］。強調(diào)了母乳喂養(yǎng)、黃疸出現(xiàn)時間、黃疸高危因素評估、嚴密隨訪和適時干預(yù)的重要性。強調(diào)對發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素進行系統(tǒng)和全面評估、進行緊密隨訪和在有指征時及時有效地處理的重要性。國內(nèi)對核黃疸尚未引起足夠的重視，如何降低高膽紅素血癥及膽紅素腦病的發(fā)生率，死亡率和致殘率是當務(wù)之急。在臨床實踐中為了盡可能地避免核黃疸的發(fā)生，對疑有高膽紅素血癥的患兒均應(yīng)給予預(yù)防性光療。過去認為生理性黃疸多于生后2～3天出現(xiàn)黃疸，4～6天達高峰，7～10天消退，血清膽紅素濃度平均峰值為103μmol/L(6mg/dl)最高不超過205μmol/L，(12mg/dl)。早產(chǎn)兒黃疸出現(xiàn)略遲，消退也較慢，膽紅素峰值平均為171μmol/L(10mg/dl)，不超過256μmol/L(15mg/dl)，但生理性黃疸程度與許多因素有關(guān)，如東方人較西方人高，母乳喂養(yǎng)兒較人工喂養(yǎng)兒高等。近年來隨著新生兒專業(yè)的迅速發(fā)展，新生兒專業(yè)醫(yī)師隊伍不斷壯大，對新生兒黃疸的診斷水平有了明顯提高，如開展了微量血和經(jīng)皮膽紅素檢測，對黃疸患兒進行細致觀察和膽紅素監(jiān)測。對高膽紅素血癥的診斷標準的探討近年來國內(nèi)外也有不少報道，但至今仍無統(tǒng)一的標準。我國對新生兒黃疸的隨訪工作還不夠重視，即使是在少數(shù)大城市的大型醫(yī)院，也尚未形成正規(guī)的新生兒黃疸隨訪制度，這也是導(dǎo)致我國目前膽紅素腦病高發(fā)的最重要的因素［9］。建立我國的新生兒黃疸隨訪制度，普及新生兒黃疸相關(guān)防治知識，應(yīng)成為我們新生兒醫(yī)務(wù)工作者的重要責任。一旦確診即按高膽紅素血癥治療，由于我院也采用了這項措施，在治療128例新生兒高膽紅素血癥患兒中，無核黃疸癥狀出現(xiàn)。用肝酶誘導(dǎo)劑及光療早期干預(yù)新生兒黃疸的對照觀察，說明新生兒黃疸的早期干預(yù)對預(yù)防病理性黃疸的發(fā)生有顯著的意義，從而極大地減少膽紅素腦病的發(fā)生。過去診斷高膽的步驟，多為從肉眼觀察到患兒出現(xiàn)較明顯的黃疸后，再查血膽紅素，不論日齡多少，超過205μmol/L才診為高膽，再進一步查找病因，因此尚未達到早期診斷和防治的目的。一般重癥高膽常發(fā)病較早，多于生后第一天即出現(xiàn)黃疸，此時膽紅素雖未達到205μmol/L，但已屬病理性黃疸。足月新生兒病理性黃疸血清膽紅素水平足指標達到≥220.6μmol/L［10］，128例高膽紅素血癥中以感染因素和圍生期因素為主，所以應(yīng)加強感染的防治。同時要做好婦幼保健及圍生期工作，以減少或避免孕期或產(chǎn)時并發(fā)癥的發(fā)生，這是降低新生兒高膽紅素血癥發(fā)生的關(guān)鍵所在。對高膽紅素血癥患兒，如果經(jīng)過2～3天的治療而黃疸仍未消退者，應(yīng)考慮是否有溶血病的可能，應(yīng)及時作相應(yīng)的檢查，以便盡快明確診斷，及早除去誘因，必要時給予輸血對癥治療。母嬰血型不合所致的新生兒溶血病也是高膽常見原因，其中ABO血型不合是我國新生兒溶血病的主要原因.國外統(tǒng)計ABO血型不合約占出生數(shù)15%，有臨床癥狀者3%，我國統(tǒng)計ABO血型不合妊娠占總出生數(shù)的27.7%，其中20%發(fā)病，有臨床癥狀者5%，雖然發(fā)病率遠較Rh血型不合為高，但過去認為本病病情較輕，危害性不大，未引起足夠重視。本組5例ABO溶血病例均使用丙種球蛋白 (IVQG)治療取得良好效果，國外有報道對光療療效差者加用一次大劑量 (1g/kg)靜脈輸注丙種球蛋白 (IVQG)治療本病，可較快降低膽紅素的成功經(jīng)驗，生后監(jiān)測新生兒膽紅素并進行預(yù)防性光療等均可減輕病情，減少換血治療。近年來，國內(nèi)外報道用大劑量靜脈用免疫球蛋白 (IGIV)治療新生兒溶血病取得顯著療效，大量免疫球蛋白進入體內(nèi)可與單核巨噬細胞上的Fc受體結(jié)合，通過阻斷單核吞噬細胞系統(tǒng)的Fc受體而發(fā)揮作用［11］，大劑量IGIV治療新生兒ABO病已被普遍接受［12］。本組128例均以光療為主，無換血者，部分病例加用酶誘導(dǎo)劑和腎上腺皮質(zhì)激素治療均取得良好效果。目前已較廣泛地開展經(jīng)皮測膽紅素檢查技術(shù)，有利于連續(xù)監(jiān)測，不僅起到篩查作用，同樣可預(yù)測高膽紅素血癥，本組有1例為G－6PD缺乏癥的高膽紅素血癥患兒，光療后黃疸消退相對較慢。有人認為是由于藍光照射在氧化分解游離膽紅素的同時也有激活氧自由基的作用，而在氧自由基清除不足的情況下能使紅細胞膜受損，因此有G－6PD缺乏癥的高膽紅素血癥患兒黃疸消退速度較慢。故臨床中在光療前如加用了消除自由基和穩(wěn)定紅細胞的藥物，退黃疸效果較為明顯。國外對所有高危兒生后均進行預(yù)防性光療3天，因而很少發(fā)生高膽紅素血癥，核黃疸已極少見［13］。中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組在2011年提出了新生兒黃疸干預(yù)推薦方案［14］。我們使用肝酶誘導(dǎo)劑及光療早期干預(yù)新生兒黃疸的對照觀察，說明新生兒黃疸的早期干預(yù)對預(yù)防病理性黃疸的發(fā)生有極顯著的意義，從而也能減少膽紅素腦病的發(fā)生，值得臨床推廣。有研究發(fā)現(xiàn)當新生兒處于低出生體質(zhì)量、低氧血癥、低血糖、高熱、高碳酸血癥等病理狀態(tài)時，清蛋白與膽紅素聯(lián)合力降低，導(dǎo)致體內(nèi)游離膽紅素增多。因游離膽紅素易通過血腦脊液屏障，與神經(jīng)細胞聯(lián)結(jié)，發(fā)生核黃疸。故可通過檢測膽紅素/清蛋白 (B/A)值評估膽紅素腦病的危險因素［15］，比值越低，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)越牢固;比值越高，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)越疏松，游離膽紅素水平越高，越易出現(xiàn)膽紅素腦病。近年來由于對母乳性黃疸的認識提高和大力提倡母乳喂養(yǎng)，母乳性黃疸的發(fā)病率有所增加，本組病例中4例為母乳性黃疸。關(guān)于母乳性黃疸60年代曾報道只占母乳喂養(yǎng)者1%，而到80年代則提高到8%，有的資料報道達30%，早發(fā)性母乳黃疸可增加喂奶次數(shù)，每2小時一次，增加腸蠕動，血膽紅素＞256μmol/L時可予光療。晚發(fā)性母乳黃疸，為血膽紅素＞256μmol/L，可暫停喂母乳3天，膽紅素于2～3天后可下降50%，以后再喂母乳，黃疸增高不明顯，直至自然消退。本組病例均采用停止母乳喂養(yǎng)3天的方法來降低血中膽紅素水平。由于母乳性黃疸是新生兒黃疸的重要原因之一，有些專家認為黃疸時應(yīng)終止母乳喂養(yǎng)。但由于母乳喂養(yǎng)不足常伴隨熱卡攝入不足和脫水可使黃疸加重，所以臨床醫(yī)師應(yīng)鼓勵母親喂哺孩子，每天至少10次左右。通過增加喂哺頻率可降低重癥高膽紅素血癥的發(fā)生率，因而臨床醫(yī)師的建議對于提高母乳喂養(yǎng)的成功率具有十分重要的意義。對于高膽紅素血癥患兒應(yīng)促進和支持成功的母乳喂養(yǎng)，建立鑒定和評估新生兒高膽紅素血癥的護理方案，動態(tài)檢測生后24h內(nèi)血清總膽紅素 (TSB)水平或經(jīng)皮膽紅素 (TcB)水平。在患兒出院前，應(yīng)對發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素進行系統(tǒng)的評估，并應(yīng)對新生兒父母進行書面或口頭的新生兒黃疸知識宣教，建立有效的隨訪。對有治療指征的患兒應(yīng)立即進行光療，有條件者可行換血治療。128例患兒均輔以微生態(tài)制劑治療，口服媽咪愛每日三次，每次1/3袋，媽咪愛散劑屬微生態(tài)制劑，內(nèi)含乳酸培養(yǎng)物、糞鏈球菌和枯草桿菌，同時含有多種維生素及微量鋅和礦物質(zhì)鈣，減少膽紅素肝腸循環(huán)，輔助退黃，降低高膽紅素血癥發(fā)生［16］。王金鈺［17］研究顯示，間斷藍光照射避免了藍光持續(xù)熱效應(yīng)對患兒體溫波動、生理節(jié)奏、生活環(huán)境的長時間干擾和影響，既能使黃疸消退，又不致發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，有利于疾病的康復(fù)和患兒的發(fā)育成長。

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